一種綠原酸晶型及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種綠原酸晶型，該晶型為正交晶系，空間群為P212121，晶胞參數(shù)為α＝β＝γ＝90.00°，Z＝8，晶胞體積為本發(fā)明還提供了該晶型的制備方法和用途。本發(fā)明晶型穩(wěn)定性良好，在涼暗處貯存48個(gè)月內(nèi)無(wú)明顯變化，各項(xiàng)指標(biāo)均符合原料藥相關(guān)要求。本發(fā)明提供的結(jié)晶工藝，不僅能夠?qū)⒉煌兌鹊脑现苽涞玫较嗤木G原酸晶型，并且還能顯著降低原料中的溶劑殘留，提高產(chǎn)品的安全性。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種綠原酸晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種綠原酸新晶型。
【背景技術(shù)】
[0002]綠原酸(chlorogenicacid)，又名 3_ O -咖啡酸奎寧酸(3_ O -caffeoyIquinnicacid),是廣泛存在于植物中的一種多酚類(lèi)化合物，其中在忍冬類(lèi)、杜仲、咖啡等植物中的含量較高。綠原酸具有較強(qiáng)的抗變態(tài)反應(yīng)、調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖、清除氧自由基及抗癌抗HIV等作用，由于其療效顯著、毒副作用小而引起廣泛研究。
[0003]對(duì)于同一種化合物來(lái)說(shuō)，通常會(huì)有兩種或多種不同的結(jié)晶狀態(tài)，而不同的晶型則通常會(huì)表現(xiàn)出不同的生物利用 度、溶出度、溶解速率、穩(wěn)定性、熔點(diǎn)、顏色、可濾性、密度和流動(dòng)性等。因此，對(duì)于藥物而言，研制出溶解性和穩(wěn)定性更好的晶型具有非常重要的意義。
[0004]吳玲玲等以中國(guó)藥品生物制品檢定所購(gòu)買(mǎi)的綠原酸對(duì)照品為原料，進(jìn)行了晶體結(jié)構(gòu)研究，發(fā)現(xiàn)批號(hào)110753的綠原酸對(duì)照品屬于斜方晶系，Pna21空間群，晶胞參數(shù)為
a=36.132 Λ、b=ll.709 /Y、c=8.152 A, a = β = gamma = 90°，晶胞內(nèi)分子數(shù)(Z)=
4，晶胞體積為3448.86 A3 (吳玲玲，等，X射線衍射的綠原酸晶體結(jié)構(gòu)解析，中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010年16卷17期)。該文獻(xiàn)中并未進(jìn)一步說(shuō)明該晶型的有益效果以及制備方法等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種綠原酸晶型。本發(fā)明的另一目的在于提供該晶型的制備方法。
[0006]本發(fā)明提供了一種綠原酸晶型，該晶型為正交晶系，空間群為PZPA，晶胞參數(shù)為a=7.7291 (2) A, b=10.9808 (2) A, c=36.5334 (7)Λ，a = β = Y = 90。，Z = 8，晶
胞體積為3100.Bn(Il)Ai0
[0007]更進(jìn)一步地，所述晶型的X-射線粉末衍射圖如圖1或2所示。
[0008]上述晶型目前還未見(jiàn)相關(guān)的制備方法，基于此，本發(fā)明還提供了上述晶型的制備方法，它包括如下方法之一:
[0009]方法一:取純度在98%以上的綠原酸，加水溶解，過(guò)濾，濾液經(jīng)冷凍干燥，即得綠原酸晶型；
[0010]方法二:取純度在90%以上的綠原酸，加水溶解，一次過(guò)濾，濾液在環(huán)境溫度0°C以下冷卻至5°C -20°C，二次過(guò)濾，濾渣經(jīng)冷凍干燥，即得綠原酸晶型。
[0011]方法二的綠原酸原料純度在90%以上，它包括了方法一中純度98%以上的綠原酸原料，即純度在98%以上的綠原酸也能夠通過(guò)方法二制備得到本發(fā)明綠原酸晶型。本發(fā)明選用的綠原酸原料，可以通過(guò)購(gòu)買(mǎi)市售商品得到，也可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)純化得到，只要保證綠原酸純度在本發(fā)明要求的范圍內(nèi)即可。[0012]“濾液在環(huán)境溫度0°C以下冷卻至5°C -20°C”，這一操作中，可以使用冰箱的冷凍功能，也可以使用其他方式，如冰水浴、液氮等。
[0013]進(jìn)一步地，方法一或二中，加水溶解的溫度為5°C -70°C。
[0014]進(jìn)一步地，方法一中，加水溶解至綠原酸濃度為10mg/ml-2g/ml ;方法二中，加水溶解至綠原酸濃度為20mg/ml-2g/ml。
[0015]進(jìn)一步地，方法一或二中，過(guò)濾所用濾器的孔徑為0.22 μ m-200 μ m。
[0016]本發(fā)明所用濾器，指對(duì)液體進(jìn)行過(guò)濾的器具，它是一種多孔性物品或物質(zhì)(如布、紙、膜等)，作為一種介質(zhì)用來(lái)從所通過(guò)的液體中分離出懸浮物質(zhì)或溶解雜質(zhì)或色素物質(zhì)等，其濾器形式可以是常見(jiàn)的濾膜或者濾芯，但不排除上述兩種形式。
[0017]進(jìn)一步地，方法一中，過(guò)濾所用濾器為濾膜或?yàn)V芯；方法二中，一次過(guò)濾所用濾器為濾膜或?yàn)V芯，二次過(guò)濾所用濾器為濾膜。
[0018]進(jìn)一步地，方法一中，過(guò)濾溫度為5°C -70 °C ;方法二中，一次過(guò)濾的溫度為50C -70°C，二次過(guò)濾的溫度為(TC -25°C。
[0019]進(jìn)一步地，方法一中，冷凍干燥的條件為:預(yù)凍溫度在-20°C —50°C，預(yù)凍時(shí)間為lh-8h，干燥溫度由-20-°C —50°C升至30°C，升溫時(shí)間8h_48h，在30°C下再干燥時(shí)間lh-12h，冷凍期間真空度為5Pa-40Pa ； [0020]方法二中，冷凍干燥的條件為:預(yù)凍溫度為-10°C —30°C，預(yù)凍時(shí)間為lh_5h，干燥溫度由-10°C —30°C升至30°C，升溫時(shí)間8h-48h，在30°C下再干燥時(shí)間lh_12h，冷凍期間真空度為5Pa_40Pa。
[0021]眾所周知，相同化學(xué)藥物，在相同的重結(jié)晶溶劑條件下，由于結(jié)晶時(shí)的溫度參數(shù)變化而產(chǎn)生不同的晶型固體物質(zhì)；相同化學(xué)藥物，在不同的重結(jié)晶溶劑條件下，晶體中所含有的結(jié)晶溶劑種類(lèi)與數(shù)量參數(shù)變化、晶體中所含有的結(jié)晶水?dāng)?shù)量與位置參數(shù)變化、晶體中所含有藥物分子立體手性參數(shù)變化以及晶體中所含藥物分子自身構(gòu)象參數(shù)變化，都可能產(chǎn)生不同的晶型(《晶型藥物》，呂揚(yáng)，人民衛(wèi)生出版社，2009年第I版，第24~25頁(yè))。由此可見(jiàn)，即便是相同的原料，不同結(jié)晶方法、參數(shù)條件等制備得到的晶型結(jié)構(gòu)是無(wú)法預(yù)期的。
[0022]對(duì)于本發(fā)明而言，方法一、方法二使用的原料純度可能不同，并且，過(guò)濾方法、冷凍干燥等條件也存在差異，因此，在沒(méi)有相應(yīng)數(shù)據(jù)比較的情況下，兩種方法制備的晶型結(jié)構(gòu)是否相同也是無(wú)法預(yù)知的。本發(fā)明通過(guò)X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)對(duì)兩種方法所得晶型進(jìn)行了比較，結(jié)果意外地發(fā)現(xiàn)，兩種方法所得晶型結(jié)構(gòu)相同，屬于同一晶型。
[0023]另外，在方法二制備晶型過(guò)程中，意外地發(fā)現(xiàn)，將第一次過(guò)濾液在5°C —20°C冷卻后，再經(jīng)二次濾過(guò)，可以有效提高綠原酸產(chǎn)品純度，將純度在90%以上且低于98%的綠原酸粗品，純化至純度高達(dá)98%以上的純品，因此，本發(fā)明還提供了一種綠原酸的純化方法，它包括如下操作:
[0024]取純度在90%以上且低于98%的綠原酸粗品，加水溶解，一次過(guò)濾，濾液在環(huán)境溫度0°c以下冷卻至5°C -20°C，二次過(guò)濾，濾渣經(jīng)冷凍干燥，即得純度在98 %以上的綠原酸純品。
[0025]進(jìn)一步地，加水溶解的溫度為5°C -70°C。
[0026]進(jìn)一步地，加水溶解至綠原酸濃度為20mg/ml-2g/ml。
[0027]進(jìn)一步地,過(guò)濾所用濾器的孔徑為0.22 μ m-200 μ m。[0028]進(jìn)一步地，方一次過(guò)濾所用濾器為濾膜或?yàn)V芯，二次過(guò)濾所用濾器為濾膜。
[0029]進(jìn)一步地，一次過(guò)濾的溫度為5°C -70°C，二次過(guò)濾的溫度為0°C -25°C。
[0030]進(jìn)一步地，冷凍干燥的條件為:預(yù)凍溫度為-10°C —30°C，預(yù)凍時(shí)間為lh_5h，干燥溫度由-10°C —30°C升至30°C，升溫時(shí)間8h-48h，在30°C下再干燥時(shí)間lh_12h，冷凍期間真空度為5Pa_40Pa。
[0031]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:
[0032](I)本發(fā)明提供的綠原酸晶型，產(chǎn)品穩(wěn)定性良好，在涼暗處貯存48個(gè)月內(nèi)無(wú)明顯變化，各項(xiàng)指標(biāo)均符合原料藥相關(guān)要求；
[0033](2)本發(fā)明提供的結(jié)晶工藝，不僅能夠?qū)⒉煌兌鹊脑现苽涞玫较嗤木G原酸晶型，并且還能顯著降低原料中的溶劑殘留，提高產(chǎn)品的安全性。
[0034](3)在方法二制備晶型過(guò)程中，意外地發(fā)現(xiàn)，將第一次過(guò)濾液在5°C —20°C冷卻后，再經(jīng)二次濾過(guò)，可以有效提高綠原酸產(chǎn)品純度，將純度在90%以上且低于98%的綠原酸粗品，純化至純度高達(dá)98%以上的純品。另外，二次過(guò)濾時(shí)，通過(guò)將濾渣和濾液分離的方式，有效除去了大量水分，后期在冷凍干燥時(shí)，其干燥時(shí)間可以比方法一更短，干燥成本也可以更為低廉，同時(shí)，方法二所用原料純度可以更低，適用性更廣，因此，本發(fā)明中也可以?xún)?yōu)選方法二為綠原酸晶型的制備方法。
[0035](4)本發(fā)明提供的綠原酸純化方法，通過(guò)冷卻、過(guò)濾等操作，就能夠顯著提高綠原酸純度至98%以上， 為高純度綠原酸的制備提供了新的選擇。
[0036]以下通過(guò)【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明作出各種改變和替換，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0037]圖1實(shí)施例1制備的綠原酸晶型的X-射線粉末衍射圖
[0038]圖2實(shí)施例2制備的綠原酸晶型的X-射線粉末衍射圖
【具體實(shí)施方式】
[0039]實(shí)施例1本發(fā)明綠原酸晶型的制備方法
[0040]工藝路線:配液一過(guò)濾一凍干
[0041](I)配液:取純度在98%以上的綠原酸，加純化水或注射用水配制成綠原酸濃度為10mg/ml-2g/ml溶液，溶解溫度為5°C -70°C ；
[0042](2)過(guò)濾:將配制好的綠原酸水液用孔徑為0.22 μ m-200 μ m的濾膜或?yàn)V芯過(guò)濾，過(guò)濾溫度5°C -70 0C，收集濾液；
[0043](3)冷凍干燥:取濾液置凍干機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍溫度在_20°C —50°C，預(yù)凍時(shí)間為lh-8h，真空度5Pa-40Pa，干燥溫度由_20_°C —50°C升至30°C，升溫時(shí)間8h_48h，在30°C下再干燥時(shí)間lh-12h。冷凍干燥后，即得本發(fā)明綠原酸晶型。
[0044]將實(shí)施例1制備的晶型進(jìn)行檢測(cè)，其相關(guān)數(shù)據(jù)如下:
[0045]一、單晶X射線衍射 表1[0046]
【權(quán)利要求】
1.一種綠原酸晶型，其特征在于:該晶型為正交晶系，空間群為Pzpp1，晶胞參數(shù)為a=7.7291 (2)A, b=10.9808 (2)A, c=36.5334 (7)A，a = β = Y = 90。，Z = 8，晶胞體積為3100.65 (11) A3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型，其特征在于:所述晶型的X-射線粉末衍射圖如圖1或2所示。
3.權(quán)利要求1或2所述晶型的制備方法，其特征在于:它包括如下方法之一: 方法一:取純度在98%以上的綠原酸，加水溶解，過(guò)濾，濾液經(jīng)冷凍干燥，即得綠原酸晶型; 方法二:取純度在90%以上的綠原酸，加水溶 解，一次過(guò)濾，濾液在環(huán)境溫度0°C以下冷卻至5°C -20°C，二次過(guò)濾，濾渣經(jīng)冷凍干燥，即得綠原酸晶型。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:方法一或二中，加水溶解的溫度為5 0C -70。。。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于:方法一中，加水溶解至綠原酸濃度為10mg/ml-2g/ml ;方法二中，加水溶解至綠原酸濃度為20mg/ml-2g/ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:方法一或二中，過(guò)濾所用濾器的孔徑為 0.22 μ m-200μ m。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或6所述的制備方法，其特征在于:方法一中，過(guò)濾所用濾器為濾膜或?yàn)V芯；方法二中，一次過(guò)濾所用濾器為濾膜或?yàn)V芯，二次過(guò)濾所用濾器為濾膜。
8.根據(jù)權(quán)利要求3或7所述的制備方法，其特征在于:方法一中，過(guò)濾溫度為50C -700C ;方法二中，一次過(guò)濾的溫度為5°C -70°C，二次過(guò)濾的溫度為0°C -25°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:方法一中，冷凍干燥的條件為:預(yù)凍溫度在_20°C —50°C，預(yù)凍時(shí)間為lh-8h，干燥溫度由-20°C —50°C升至30°C，升溫時(shí)間8h-48h，在30°C下再干燥時(shí)間lh-12h，冷凍期間真空度為5Pa_40Pa ； 方法二中，冷凍干燥的條件為:預(yù)凍溫度為-10°C —30°C，預(yù)凍時(shí)間為lh-5h，干燥溫度由-10°C —30°C升至30°C，升溫時(shí)間8h-48h，再干燥lh_12h，真空度5Pa_40Pa。
10.一種綠原酸的純化方法，其特征在于:它包括如下操作: 取純度在90%以上且低于98%的綠原酸粗品，加水溶解，一次過(guò)濾，濾液在環(huán)境溫度(TC以下冷卻至5°C -20°C，二次過(guò)濾，濾渣經(jīng)冷凍干燥，即得純度在98%以上的綠原酸純品O
【文檔編號(hào)】C07C67/52GK103951562SQ201410193699
【公開(kāi)日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2014年5月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月9日
【發(fā)明者】張潔, 張亮, 黃望 申請(qǐng)人:四川九章生物化工科技發(fā)展有限公司