一種合成依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成依魯替尼重要中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，包括下列步驟：步驟1，將丙二腈與原甲酸三乙酯縮合后與水合肼一鍋反應(yīng)制得5-氨基-4-氰基吡唑；步驟2，將5-氨基-4-氰基吡唑與甲酰胺縮合制得式(II)化合物4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步驟3，將式(II)化合物與溴化劑發(fā)生溴代反應(yīng)得式(III)化合物4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步驟4，將式(III)化合物與三甲基對(duì)苯氧基苯基錫在金屬鈀催化劑作用下發(fā)生Stille反應(yīng)即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。本發(fā)明提供的依魯替尼重要中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成方法原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，適于工業(yè)化生產(chǎn)，為制備依魯替尼及中間體提供了一條新的途徑。
【專利說(shuō)明】—種合成依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d] P密啶的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]依魯替尼(式A)，化學(xué)名為1- [ (3R) -3- [4_氨基_3_ (4_苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d] B密唳-1-基]-1_哌唳基]-2_丙烯-1-酮,系Pharmacyclics公司和強(qiáng)生公司聯(lián)合研制開發(fā)，2013年11月經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局加速批準(zhǔn)首次上市，商品名為Imbruvica。依魯替尼是一種口服的名為布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑的首創(chuàng)新藥，主要用于治療一種罕見的侵襲性血癌一套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。該藥通過(guò)與靶蛋白Btk活性位點(diǎn)半胱氨酸殘基選擇性地共價(jià)結(jié)合不可逆性地抑制BTK，從而有效地阻止腫瘤從B細(xì)胞遷移到適應(yīng)于腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境的淋巴組織。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種如式(I)所示的依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成方法，其特征是:步驟1，將丙二腈與原甲酸三乙酯縮合后與水合肼一鍋反應(yīng)制得5-氨基-4-氰基吡唑；步驟2，將5-氨基-4-氰基吡唑與甲酰胺縮合制得式(II)化合物4-氨基IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步驟3，將式(II)化合物與溴化劑發(fā)生溴代反應(yīng)得式(III)化合物4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步驟4，將式(III)化合物與式(IV)化合物三甲基對(duì)苯氧基苯基錫在金屬鈀催化劑作用下發(fā)生Stille反應(yīng)即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。所述反應(yīng)式為:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于:所述的步驟(1)中的反應(yīng)以較廉價(jià)的丙二腈為起始原料，通過(guò)一鍋反應(yīng)合成了 5-氨基-4-氰基吡唑，操作非常簡(jiǎn)單，收率高。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于:步驟(3)中的溴化劑為溴素、N-溴代丁二酰亞胺等含溴的試劑，其中優(yōu)選價(jià)格低廉的溴素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于:步驟⑷中的催化劑為金屬鈀合物，如Pd (PPh3) 4、(PPh3) 2PdCl2、Pd (dba) 2、(MeCN) 4PdCl2、Pd [P (o-Tol) ] 2 等，其中優(yōu)選 Pd (PPh3) 4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于:步驟(4)中的鈀催化劑催化效率很高，其用量只為式(III)化合物摩爾質(zhì)量的2~5%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于:所述的步驟⑷的反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，最合適的反應(yīng)溫度為60V~80°C。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103965201SQ201410194883
【公開日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2014年4月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月30日
【發(fā)明者】程青芳, 周菲菲, 林敏 , 王啟發(fā) 申請(qǐng)人:淮海工學(xué)院