一種基于1,3,4-噻二唑的二硫醚類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種抗腫瘤作用的藥物，一種基于1,3,4-噻二唑的二硫醚類化合物的制備，以乙醇為溶劑，在縛酸劑存在下，通過2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑與巰基異硫脲鹽酸鹽類化合物進(jìn)行反應(yīng)制備系列基于1,3,4-噻二唑的二硫醚類化合物。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：通過紅外光譜、核磁共振氫譜及元素分析等確證了結(jié)構(gòu)，通過測(cè)試人體乳腺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞和肺癌細(xì)胞的抑制活性，結(jié)果表明：系列衍生物對(duì)人體乳腺癌細(xì)胞MCF-7、人體肝癌細(xì)胞SMMC-7721和人體肺癌細(xì)胞A549具有較好的抑制效果，具有潛在的應(yīng)用前景。
【專利說明】—種基于1, 3, 4-噻二唑的二硫醚類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是基于1，3，4-噻二唑的二硫醚類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]I, 3，4-噻二唑及其衍生物具有廣泛生物活性，包括抗癌、抗氧化、抗菌、抗抑郁、抗真菌等活性，是基本藥效基團(tuán)，參見:文獻(xiàn)I) Hosseinzadeh L, Khorand A, AliabadiA.Arch Pharm Chem Life Sci, 2013, 346,812 ；文獻(xiàn) 2) Kumar D, Kumar NM, Chang KH,et al., Eur J Med Chem, 2010, 45, 4664 ;文獻(xiàn) 3) Hamama WS, Gouda MA, Badr MH, etal., Med Chem Res, 2013, 22, 3556 ;文獻(xiàn)4)Foroumadi A, Firoozpour L, Emami S，etal., Arch Pharm Res, 2007, 30，138 ;文獻(xiàn) 5) Yusuf M, Khan RA, Ahmed B.BioorgMed Chem, 2008，16，8029;文獻(xiàn) 6) Xu WM, Li SZ, He M, et al., Bioorg Med ChemLett, 2013，23，5821。特別是1，3，4-噻二唑衍生物的“碳氮硫”結(jié)構(gòu)能作為活性中心螯合生物體內(nèi)的某些金屬離子，具有較好的組織細(xì)胞通透性，由此引起國內(nèi)外學(xué)者對(duì)這類化合物的廣泛興趣并進(jìn)行了深入研究，已成為唑類化合物研究的新熱點(diǎn)。
作為藥物分子的活性官能團(tuán)，“S-S”與“SCH2 ”互為電子等排體，通常表現(xiàn)出類似的生物活性。二硫醚類化合物具有抗菌、抗真菌、抗腫瘤等多種生物活性，這已被多項(xiàng)研究所證實(shí)。參見:文獻(xiàn)7)Park HB, Kwon HC, Lee CH, et al.,J Nat Prod, 2009，72，248 ;文獻(xiàn)8)TurosE, Revell KD, Ramaraj u P, et al., Bioorg Med Chem, 2008, 16, 6501 ;文獻(xiàn) 9) Hunter R,Kaschula CH, Parker IM, et al., Bioorg.Med Chem Lett, 2008,18, 5277。自從二硫醚化合物PX-12用于抗癌作用的II期臨床，二硫醚在抗癌藥物分子設(shè)計(jì)中的作用越來越受到重視，研究表明，PX-12是一類新型硫氧還蛋白還原酶抑制劑，是世界上第一個(gè)進(jìn)入臨床的雙硫醚抗癌藥物。參見:文獻(xiàn) 10) Cragg GM, Grothaus PG, Newman DJ.Chem Rev, 2009,109,3012。在此基礎(chǔ)上，龔景旭等合成了一系列含有多種雜環(huán)的二硫醚化合物，體外抗腫瘤活性測(cè)試結(jié)果顯示，所合成的化合物都顯示了一定的抗腫瘤活性，并初步確立了此類化合物的抗腫瘤活性構(gòu)效關(guān)系，進(jìn)一步驗(yàn)證了二硫醚在抗癌藥物分子中的作用。參見:文獻(xiàn)11)龔景旭，盛麗，姚勵(lì)功等.有機(jī)化學(xué)，2012，32，593。
[0003]上述報(bào)道對(duì)通過結(jié)構(gòu)改造尋求性能更好的含有1，3，4-噻二唑的二硫醚抗癌藥物具有重要的指導(dǎo)意義。
[0004]關(guān)于1，3，4-噻二唑及其衍生物的抗癌活性，文獻(xiàn)已多有報(bào)道，2005年宋寶安等，參見:文獻(xiàn)12)宋寶安，陳才俊，楊松等.化學(xué)學(xué)報(bào)，2005,63(18): 1720，報(bào)道了以具有抗癌活性的沒食子酸為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)合成了多個(gè)2-取代苯基-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑類衍生物，通過測(cè)試這類化合物對(duì)前列腺癌細(xì)胞PC3和胃癌細(xì)胞BGC-823的增殖抑制活性，結(jié)果表明:部分化合物對(duì)人體前列腺癌細(xì)胞和胃癌細(xì)胞表現(xiàn)了較好的增殖抑制能力，實(shí)現(xiàn)了不同活性基團(tuán)生物活性的疊加。[0005] 2008年鄭開波等，參見:文獻(xiàn)13)鄭開波，何俊，張杰.華西藥學(xué)雜志，2008，23(5): 528，基于酰胺類化合物以及-1，3，4-噻二唑的藥理活性，以常用抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶(5-Fu)為先導(dǎo)物，合成了系列N1-乙酰氨基-(1，3，4-噻二唑-2-基)_5_Fu衍生物，通過考察這類化合物對(duì)肺癌細(xì)胞A549和肝癌細(xì)胞Bel-7402的增殖抑制活性，結(jié)果表明:部分化合物對(duì)兩種癌細(xì)胞表現(xiàn)了較好的增殖抑制能力。
[0006]2008年胡國強(qiáng)等，參見:文獻(xiàn)14)胡國強(qiáng)，母曉魁，王新等.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2008, 43(11): 1112，設(shè)計(jì)合成了系列環(huán)丙氟喹諾酮噻二唑希夫堿衍生物，通過測(cè)定這類化合物對(duì)人體肝癌細(xì)胞SMMC-7721、人白血病細(xì)胞株HL60和鼠白血病細(xì)胞株L1210的抗癌活性。結(jié)果表明:大部分化合物對(duì)3種腫瘤細(xì)胞株均呈正抑制活性，部分化合物的IC5tl值達(dá)到或低于微摩爾濃度數(shù)量級(jí)，為尋找新型結(jié)構(gòu)的抗腫瘤氟喹諾酮先導(dǎo)化合物提供了新的途徑。
[0007]2011年鄒霞娟等，參見:文獻(xiàn)15)鄒霞娟，李莖，劉振明等.有機(jī)化學(xué)，2011, 31 (11): 1923，設(shè)計(jì)合成了系列N1-(5-取代基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N3-取代苯基-脲類化合物，并測(cè)定了它們的抗腫瘤活性，結(jié)果表明，部分化合物對(duì)Lewis肺癌小鼠荷瘤生長及對(duì)人白血病細(xì)胞HL-60，人胃癌細(xì)胞BGC-823，人肝癌細(xì)胞Bel-7402和人鼻咽癌細(xì)胞KB具有較好的抑制活性。
[0008]基于這種構(gòu)想，通過一定反應(yīng)形式，實(shí)現(xiàn)了 1，3，4-噻二唑與二硫醚的拼合，繼而采用CCK-8法測(cè)定該類化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖抑制活性，以期實(shí)現(xiàn)藥效基團(tuán)的協(xié)同增效和生物活性的疊加。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的是為解決抗癌藥物品種較少且缺乏制備技術(shù)問題，而提供一種基于1，3，4-噻二唑的二硫醚類化合物及其制備方法，該類化合物具有較好的抗癌活性，是一類良好的潛在抗癌藥物。
[0010]本發(fā)明的技術(shù)方案:
一種基于1，3，4-噻二唑的二硫醚類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示:
【權(quán)利要求】
1.一種基于1，3，4-噻二唑的二硫醚類化合物，其特征在于化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示:
2.一種如權(quán)利要求1所述基于1，3，4-噻二唑的二硫醚類化合物的制備方法，其特征在于:以乙醇為溶劑，在縛酸劑存在下，通過2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑與巰基異硫脲鹽酸鹽類化合物進(jìn)行反應(yīng)制備，步驟如下: 1)將2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑、巰基異硫脲鹽酸鹽類化合物和乙醇溶劑混合并攪拌均勻，在18-30°C下滴入縛酸劑水溶液，攪拌反應(yīng)l_2h，得到反應(yīng)液； 2)將上述反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮、冷卻，析出固體，過濾、水洗后，以體積比為1:1的乙醇-水溶液重結(jié)晶，即可制得目標(biāo)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述基于1，3，4-噻二唑的二硫醚類化合物的制備方法，其特征在于:所述巰基異硫脲鹽酸鹽類化合物為乙?guī)€基異硫脲鹽酸鹽、正丙巰基異硫脲鹽酸鹽、異丙巰基異硫脲鹽酸鹽、異丁巰基異硫脲鹽酸鹽或正丁巰基異硫脲鹽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述基于1，3，4-噻二唑的二硫醚類化合物的制備方法，其特征在于:所述縛酸劑為碳酸氫鈉、無水乙酸鈉、吡啶或哌啶。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述基于1，3，4-噻二唑的二硫醚類化合物的制備方法，其特征在于:所述巰基異硫脲鹽酸鹽類化合物與2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑的摩爾比為1-1.3:1 ;2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑與溶劑的用量比為lmmol:5-8mL ;縛酸劑與巰基異硫脲鹽酸鹽類化合物的用量摩爾比為1.2-1.5:1。
6.一種如權(quán)利要求1所述基于1，3，4-噻二唑的二硫醚類化合物的應(yīng)用，其特征在于:用于制備抗腫瘤的藥物組合物，包括抗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、胰腺癌、直腸癌、淋巴癌、食道癌、口腔癌、鼻咽癌或皮膚癌的藥物組合物。
【文檔編號(hào)】C07D285/135GK103965140SQ201410197900
【公開日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2014年5月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月12日
【發(fā)明者】陳寶泉, 李莎, 荊芬, 付小云, 史艷萍, 劉玉明, 李彩文, 趙繼軍, 王雪峰, 李寶林 申請(qǐng)人:天津理工大學(xué)