一種4-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種4-羥基-四氫喹啉的合成方法，以1，2，3，4-四氫喹啉為原料，使用(Boc)2O試劑對四氫喹啉的仲胺基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，用KMnO4作為氧化劑將芐位亞甲基氧化成羰基，然后在酸性條件下除去Boc基團(tuán)得到中間體4-羰基-1，2，3，4-四氫喹啉，采用NaBH4還原制得4-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉。本發(fā)明原料便宜易得，大大縮減了反應(yīng)步驟，簡化了工藝。
【專利說明】—種4-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體來說是涉及4-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002]I, 2，3，4-四氫喹啉類化合物是一類重要的N-雜環(huán)類化合物，在藥物領(lǐng)域和染料領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，對于其合成方法、生物活性以及本身性質(zhì)的探究一直以來是人們關(guān)注的焦點。1949年，William，P等以苯胺和丙烯酸甲酯為原料經(jīng)1，2_加成、仲胺保護(hù)、酯基水解、芳香環(huán)上的?；磻?yīng)和最后仲胺脫保護(hù)五步反應(yīng)得到4-羰基_1，2，3，4-四氫喹啉；Trevor A.Crabb等米用微生物Cunninghamella elegans在N原子上用對甲基苯甲酰基或乙?；Ｗo(hù)的情況下，實現(xiàn)了在四氫喹啉和2-甲基四氫喹啉、四氫異喹啉、2，3，4，5-四氫-苯并氮雜卓芐位的不對稱羥基化，產(chǎn)率及ee值均較低；TakeshiOhkuma課題組采用MsDPEN_Cp*Ir (III)金屬復(fù)合物對N原子進(jìn)行了 Boc基團(tuán)保護(hù)的4-羰基-1，2，3，4-四氫喹啉不對稱催化還原制備了(Λ -4-羥基-3，4- 二氫喹啉-1- (2/7)-碳酸叔丁基酯。Owen B.Wallace等以6-羥基-四氫喹啉作為基本骨架合成了一系列的雌性激素受體的配體，并考察了它們與雌性激素α受體和雌性激素β受體的親和能力以及對MCF-7胸腺腺癌細(xì)胞中雌二醇的抗性，發(fā)現(xiàn)幾種1，2_ 二取代基的四氫喹啉衍生物對雌性激素表現(xiàn)出較好的親和能力并能抑制胸腺腺癌細(xì)胞MCF-7的增殖；Thomas A.Rano等以1，2，3，4-四氫喹啉分子結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)制備了一系列的有效的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑，來治療高密度脂蛋白膽固醇缺乏癥以及動脈粥樣硬化癥。而4-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉作為一類新型的氨基醇類化合物，因含有兩個活性基團(tuán)，可以衍生出很多不同的化合物，是一類重要的藥物中間體。目前關(guān)于其合成方法的報道還較少。微生物催化的不對稱羥基化反應(yīng)，雖然反應(yīng)比較直接，但是產(chǎn)率低，而且由于微生物對底物耐受性差，無法大規(guī)模制備；而采用金屬復(fù)合物進(jìn)行不對稱還原制備4-羥基-3，4- 二氫喹啉-1- (2//)-碳酸叔丁基酯，原料4-羰基-3，4- 二氫喹啉-1- (2//)-碳酸叔丁基酯比較難以制備，采用所報道的方法，需要通過四步反應(yīng)得到。
[0003]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于克服上述缺點而提供的一種原料便宜易得，大大縮減了反應(yīng)步驟，簡化了工藝的4-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉的合成方法。
[0005]本發(fā)明的一種4-羥基-四氫喹啉的合成方法，包括以下步驟:
(I)3，4-二氫喹啉-1 (2/7)-碳酸叔丁基酯的制備:往含10-20 mmoll，2，3，4-四氫喹啉的20 mL 二氯甲烷溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(Boc)2O 12-25.5 mmol, (C2H5) 3N15-30mmol, 40 °C下回流10 h，用水洗滌，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥后旋蒸除溶劑，得金黃色液體粗產(chǎn)物；(2)4-羰基-3，4-二氫喹啉-1 (2/7)-碳酸叔丁基酯的制備:將(I)所得產(chǎn)物溶解在60-120mL 丙酮中、加入 15%MgS0jjC溶液 10-20mL、KMn04 固體 30-60 mmol，室溫下反應(yīng) 36 h,加入亞硫酸鈉淬滅反應(yīng)，抽濾，用DCM洗滌固體，將有機(jī)相分出，用無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶劑，硅膠柱層析純化得到白色固體；
(3)4-羰基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備:將(2)中得到的4-羰基-3，4-二氫喹啉-1(2/7)-碳酸叔丁基酯 5-11 mmol 置于 100 mL 圓底燒瓶中，加入 CH2Cl2 55 mL, F3CC00H30_66mmol,在40 1:的下回流3 _5h，用I mo I/L的NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至9，然后用CH2Cl2萃取，無水Na2SO4干燥，旋蒸得到黃綠色液體的粗產(chǎn)物；
⑷4-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備:將(3)得到的粗產(chǎn)物置于50 mL圓底燒瓶，加入CH3OH 30 mL, NaBH40.5 g(13.2 mmol),室溫下反應(yīng)30 min,加水淬滅，用乙酸乙酯萃取，無水Na2SOJ^,旋蒸除溶劑后，硅膠柱層析純化得到淺黃色固體。
[0006]上述的一種4-羥基-四氫喹啉的制備方法，其中:第(2)步中洗脫劑為乙酸乙酯:石油醚=1: 20。
[0007]上述的一種4-羥基-四氫喹啉的制備方法，其中:第(4)步中乙酸乙酯:石油醚=1:1。
[0008]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有明顯的有益效果，從以上技術(shù)方案可知:本發(fā)明直接用KMnO4進(jìn)行芐位氧化得到羰基，但由于四氫喹啉的仲胺基團(tuán)也會被氧化，所以先使用二碳酸二叔丁酯(Boc)2O對四氫喹啉的仲胺基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，用KMnO4將四氫喹啉的芐位氧化后，再脫去Boc基團(tuán)得到4-羰基-1，2，3，4-四氫喹啉，然后用硼氫化鈉還原得到4-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉。反應(yīng)流程式如下:

【權(quán)利要求】
1.一種4-羥基-四氫喹啉的合成方法，包括以下步驟: (1)3，4-二氫喹啉-1 (2/7)-碳酸叔丁基酯的制備:往含10-20 mmoll，2，3，4-四氫喹啉的20 mL 二氯甲烷溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(Boc)2O 12-25.5 mmol, (C2H5) 3N15-30mmol, 40 °C下回流10 h，用水洗滌，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥后旋蒸除溶劑，得金黃色液體粗產(chǎn)物； (2)4-羰基-3，4-二氫喹啉-1 (2/7)-碳酸叔丁基酯的制備:將(I)所得產(chǎn)物溶解在60-120mL 丙酮中、加入 15%MgS0jjC溶液 10-20mL、KMn04 固體 30-60 mmol，室溫下反應(yīng) 36 h,加入亞硫酸鈉淬滅反應(yīng)，抽濾，用DCM洗滌固體，將有機(jī)相分出，用無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶劑，硅膠柱層析純化得到白色固體； (3)4-羰基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備:將(2)中得到的4-羰基-3，4-二氫喹啉-1(2/7)-碳酸叔丁基酯 5-11 mmol 置于 100 mL 圓底燒瓶中，加入 CH2Cl2 55 mL, F3CC00H30_66mmol,在40 1:的下回 流3 _5h，用I mo I/L的NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至9，然后用CH2Cl2萃取，無水Na2SO4干燥，旋蒸得到黃綠色液體的粗產(chǎn)物； ⑷4-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備:將(3)得到的粗產(chǎn)物置于50 mL圓底燒瓶，加入CH3OH 30 mL, NaBH40.5 g(13.2 mmol),室溫下反應(yīng)30 min,加水淬滅，用乙酸乙酯萃取，無水Na2SOJ^,旋蒸除溶劑后，硅膠柱層析純化得到淺黃色固體。
2.如權(quán)利要求1所述的一種4-羥基-四氫喹啉的制備方法，其中:第(2)步中洗脫劑為乙酸乙酯:石油醚=1: 20。
3.如權(quán)利要求1所述的一種4-羥基-四氫喹啉的制備方法，其中:第(4)步中乙酸乙酯:石油醚=1:1。
【文檔編號】C07D215/233GK104163797SQ201410202552
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2014年5月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月14日
【發(fā)明者】陳永正, 鄭代軍, 楊敏, 李珂 申請人:遵義醫(yī)學(xué)院