4-（硝基苯基）-3-嗎啉酮的制備方法及利用其制備利伐沙班的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及利伐沙班及其中間體的制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種4-（硝基苯基）-3-嗎啉酮的制備方法，由對鹵代硝基苯、乙醇胺、氯乙酰氯一鍋法制備得到。制備利伐沙班的方法：將4-（硝基苯基）-3-嗎啉酮還原為4-（氨基苯基）-3-嗎啉酮；與R-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)；與N,N-羰基二咪唑反應(yīng)；與叔丁氧羰基胺反應(yīng)；制備鹽酸鹽；鹽酸鹽與5-氯噻吩-2-羰基氯反應(yīng)。制備4-（硝基苯基）-3-嗎啉酮方法，可以進行一鍋法生產(chǎn)，中間不需要對中間產(chǎn)物進行提純處理，簡化了操作工藝，節(jié)省時間和勞動成本，原料價格低廉，所得產(chǎn)品收率高，易于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；制備利伐沙班方法原料價格低廉、無毒無害，工藝簡單，產(chǎn)品收率高。
【專利說明】4-(硝基苯基)-3-嗎啉酮的制備方法及利用其制備利伐沙班的方法
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明涉及利伐沙班及其中間體的制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種4-(硝基苯基)-3_嗎啉酮的制備方法，還涉及使用制備得到的4_(硝基苯基)-3_嗎啉酮來制備利伐沙班的方法。
[0002]【背景技術(shù)】
利伐沙班(英文名:Rivaroxaban,商品名:Xarelto),化學(xué)名稱為:
5-氯-N- (((5S)-2-氧代-3- (4- (3-氧代嗎啉酮-4-基)苯基)_1，3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，CAS號:366789-02-8，其為拜耳公司開發(fā)的口服抗血栓藥物，已于2008年9月15日和10月I日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準(zhǔn)。美國市場由強生公司負(fù)責(zé)開發(fā)，并于2011年在美國上市，在中國，2009年6月18日利伐沙班正式上市銷售，商品名為拜瑞妥。結(jié)構(gòu)式如I所示。
【權(quán)利要求】
1.一種4-(硝基苯基)-3-嗎啉酮的制備方法，其特征在于將對鹵代硝基苯和堿在溶解在有機溶劑中升溫至60~65°C，滴加乙醇胺反應(yīng)4-18小時；反應(yīng)結(jié)束后降溫至-10~40°C，向反應(yīng)液中滴加氯乙酰氯在-10~40°C反應(yīng)2小時，反應(yīng)完成后產(chǎn)物經(jīng)過后處理，即得4-(硝基苯基)-3-嗎啉酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于對鹵代硝基苯與乙醇胺、氯乙酰氯的摩爾比為1:1.1:1.1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于對鹵代硝基苯為對氯硝基苯、對氟硝基苯或?qū)︿逑趸健?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于向反應(yīng)液中滴加氯乙酰氯在0°C反應(yīng)2小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述堿為三乙胺、N,N- 二異丙基乙胺、、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀中的一種以上；所述有機溶劑為乙腈、二氯甲烷、N, N- 二甲基甲酰胺、丙酮或四氫呋喃。
6.一種使用權(quán)利要求1-5中任一項所述的制備方法制備得到的4-(硝基苯基)-3-嗎啉酮制備利伐沙班的方法，其特征在于包括以下步驟: a.將4-(硝基苯基)-3-嗎啉酮還原為4-(氨基苯基)-3-嗎啉酮； b.4-(氨基苯基)-3-嗎啉酮與R-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)得到4-[4-(N-(3-氯-(2R)_2_羥基-1-丙基)氨基)苯基]嗎啉-3-酮； c.4-[4- (N- (3-氯-(2R) -2-羥基-1-丙基)氨基)苯基]嗎啉-3-酮與N，N-羰基二咪唑反應(yīng)得到4-{4-[ (5R)-5-(氯甲基)-2-氧代-1,3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉_3_酮； d.4-{4-[(5R)-5-(氯甲基)-2-氧代-1,3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉_3_酮與叔丁氧羰基胺反應(yīng)得到4-{4- [(5S)-5-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]-苯基}-嗎啉-3-酮； e.4-{4- [ (5S)-5-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]-苯基}-嗎啉-3-酮在酸作用下得到4- {4- [ (5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-惡唑烷-3-基]-苯基}-嗎啉-3-酮鹽酸鹽； f.4- {4- [(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]-苯基}-嗎啉-3-酮鹽酸鹽與5-氯噻吩-2-羰基氯反應(yīng)得到利伐沙班。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于步驟b具體操作為: 將4-(氨基苯基)-3-嗎啉酮0.19mol和R-環(huán)氧氯丙烷0.2mol在乙醇中升溫至回流，反應(yīng)12小時，過濾，濾液減壓濃縮至干，加入水和乙酸乙酯，萃取分層，有機層用飽和食鹽水洗滌后，減壓濃縮至干，干燥即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于步驟c具體操作為: 將4-[4- (N- (3-氯-(2R) -2-羥基-1-丙基)氨基)苯基]嗎啉-3-酮0.18mol和N, N-羰基二咪唑0.2mol，在150mL N, N-二甲基甲酰胺中升溫至100°C，反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液加至500mL水中，過濾，濾餅經(jīng)乙醇洗滌，干燥，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于步驟d具體操作為: 將4 - {4 - [(5R)-5 -(氯甲基)-2 -氧代_1，3 -惡唑烷_3 -基]苯基}嗎啉-3-酮0.17mol和碳酸鉀0.25mol在250mL乙醇中升溫至60°C,滴加叔丁氧羰基胺0.18mol反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢，過濾，濾液減壓濃縮至干，加入水和乙酸乙酯，萃取分層，有機層用飽和食鹽水洗滌后，減壓濃縮至干，干燥，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于 步驟e具體操作為: 將4 - {4 - [ (5S)-5 -(叔丁氧羰基氨基甲基)-2 -氧代_1，3 -惡唑烷_3 -基]-苯基}-嗎啉-3 -酮0.15mol在300mL乙醇中升溫至55°C，滴加50mL濃鹽酸，反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢，過濾，50mL乙醇洗滌，干燥，即得； 步驟f具體操作為: 將4 - {4 - [ (5S)-5 -(氨基甲基)-2 -氧代_1，3 -惡唑烷_3 -基]-苯基}-嗎啉-3 -酮鹽酸鹽0.13mol在400mL丙酮中降溫至15°C，加入150mL 20%的碳酸鉀溶液，攪拌15分鐘，在10-15°C滴加含有5-氯噻吩-2-羰基氯0.16mol的丙酮溶液，滴畢，保溫攪拌2小時后，過濾， 濾餅依次用水和丙酮洗滌后干燥，得到利伐沙班。
【文檔編號】C07D413/14GK103980221SQ201410222606
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年5月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月26日
【發(fā)明者】范明偉, 耿鳳孌 申請人:山東康美樂醫(yī)藥科技有限公司