一種混懸結晶制備藥物共晶的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種混懸結晶制備藥物共晶的方法，其具體步驟為：先在不同溶劑中進行藥物有效活性成分API和共晶形成物CCF的固體形態(tài)篩查，選用與API和CCF都不生成溶劑化物的溶劑配制CCF飽和溶液；在釜式攪拌器中投入配制好的CCF飽和溶液，按照一定的固體負載率投入固體API和CCF，并且API和CCF摩爾量的比值根據(jù)共晶化學計量學比決定；經過充分攪拌混合后，取樣做XRD或DSC測試，證明是純的共晶固體相后，所得固體經真空抽濾，CCF飽和溶液洗滌、干燥工序處理后得到的固體即為最終的共晶產品。相比其他方法來說，該法能耗低、使用溶劑少、成本低廉、工藝簡單、易于放大、快速易得、且產品純度高，適合工業(yè)上大批量合成藥物共晶。
【專利說明】一種混懸結晶制備藥物共晶的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，具體涉及一種混懸結晶制備藥物共晶的方法。本發(fā)明提供一種工藝簡單、易于放大、成本低廉、生產效率高、純度達100%的藥物共晶制備方法。
【背景技術】
[0002]1988 年，法國科學家 Lehn(Jean-Marie Lehn.Supramolecular Chemistry一Scope and Perspectives Molecules, Supermolecules, and Molecular Devices (NobelLecture), Angewandte Chemie International Edition in English, 1988, 27:89-112)首次提出了超分子化學概念。超分子化學是基于分子間非共價鍵相互作用而形成的分子聚集體化學。物質的性質及功能除了依賴構成體系的分子的性質，還取決于分子的聚集形式及分子以上層次的高級結構。超分子化學主要研究分子之間通過非共價鍵(氫鍵、范德華力、
堆積、靜電)及其之間的協(xié)同作用而形成的分子集聚體的結構與功能。
[0003]晶體工程學將超分子化學的原理應用于晶體的設計與生長，通過分子識別和自組裝過程的共同作用，得到結構可調控且具有特定物化性質的新晶體。
[0004]超分子化學和晶體工程學在藥物開發(fā)中的應用研究是國際學術界和工業(yè)界共同關注的一個熱點。
[0005]常見固態(tài)藥物有效成分根據(jù)其固體形態(tài)可分為:多晶型、無定型、溶劑化物、水合物、鹽、和共晶。
[0006]藥物有效活性成分(API)和共晶形成物(CCF)以固定的化學計量比通過非共價鍵，例如氫鍵結合形成的超分子化合物晶體mAPI.nCCF稱為藥物共晶，并且所用單體在常溫下是固體。
[0007]作為一種新型藥物固體形態(tài)，藥物共晶可能會改善藥物本身的物化性質(改變熔點、藥物溶解度和溶出速率、以及生物利用度、穩(wěn)定性、和可壓縮性)。由于共晶形成物選擇的多樣性，藥物共晶可以延長原有藥物的專利保護期。
[0008]共晶的制備方法大體可以分為研磨法、溶液法和熔融法三類。鑒于熔融法工藝復雜、過程繁瑣、能耗高等缺點，研磨法和溶液結晶法較常用。研磨法是將API和CCF混合于研缽或球磨機中研磨，借助機械力來制備共晶，此法取決于形成共晶的兩種分子的結構互補性和移動性。人們對研磨法制備藥物共晶的的過程機理認識不足，大批量制備中經常出現(xiàn)產品不純的問題。溶液結晶法是將API和CCF按照一定的化學計量比加入到合適的溶劑中進行共結晶，API和CCF的相互作用要強于其它分子間的作用力，共晶才能生成。根據(jù)制備工藝的差異，溶液結晶包括反應結晶、溶劑揮發(fā)、和冷卻結晶等方式。溶液結晶需要選擇合適的溶劑、結晶方式及工藝條件、和組分之間的化學計量比，避免 API 或 CCF 單獨析出(Andrew V.Trask, Jacco van de Streek, ff.D.Samuel Motherwell, and William Jones.Achieving Polymorphic and StoichiometricDiversity in Cocrystal Formation:1mportance of Solid-State Grinding, Powder X-rayStructure Determination, and Seeding.Crystal Growth&Design, 2005，5(6):2233 - 224I ；Margaret C.Etter, Susan M.Reutzel.Hydrogen bond directed cocrystallization andmolecular recognition properties of acyclic imides.Journal of American ChemicalSociety, 1991，113(7):2586 - 2598)。通過研究 AP1、CCF 和共晶的溶解度關系(BethuneS.J., Huang N., Jayasankar A., Rodriguez-Hornedo N.Understanding and predictingthe effect of cocrystal components and pH on cocrystal solubility.Crystal Growth&Design.，2009，9:3976-3988)，構建三元相圖，研究AP1、CCF、和共晶三者在三元相圖中的穩(wěn)定區(qū)間(Renato A.Chiarella, Roger J.Davey, and Matthew L.Peterson.MakingCo-Crystals-The Utility of Ternary Phase Diagrams.Crystal Growth&Design, 2007, 7 (7):1223 - 1226)，人們可以得出AP1、CCF以及共晶三者競爭導致API或CCF單獨析出或者與共晶混合析出的原因。當API和CCF在溶液中的溶解度相差比較大的時候，溶液結晶很難制備得到純的共晶，藥物共晶甚至難以生成。鑒于藥物共晶日益成為固體藥物制劑的一個備選，工業(yè)界急需要一種能制備高純度藥物共晶的方法。

【發(fā)明內容】

[0009]本發(fā)明的目的是為了改進現(xiàn)有技術的不足而提供一種混懸結晶制備藥物共晶的方法。本發(fā)明工藝簡單、易于放大、成本低廉、生產效率高、純度高。
[0010]本發(fā)明的技術方案為:借鑒晶體不同晶型轉變過程中的溶劑介導相變理論，在混懸法的基礎上加以改進，提供了一種工藝簡單、易于放大、成本低廉、生產效率高、純度達100%的藥物共晶制備方法，其前提是該藥物共晶是真實存在的，但由于制備條件未滿足共晶的穩(wěn)定條件導致共晶難以合成。
[0011]本發(fā)明的具體技術方案為:一種混懸結晶制備藥物共晶的方法，其具體步驟如下:先在不同溶劑中進行API和CCF的固體形態(tài)篩查，選用與API和CCF都不生成溶劑化物的溶劑。用此溶劑來配制CCF的飽和溶液。在釜式攪拌器中先投入配制好的CCF飽和溶液，然后按照一定的固體負載率并且根據(jù)共晶的化學計量學比投入固體藥物有效活性成分API和共晶形成物CCF，經過充分攪拌混合后，取樣做XRD或DSC測試，證明是純的共晶固體相后，所得固體經真空抽濾、CCF飽和溶液洗滌、干燥工序處理后得到藥物共晶產品；其中配制共晶形成物CCF的飽和溶液所用溶劑為與API和CCF均不生成溶劑化物的溶劑。
[0012]該方法可用于由如下官能團而形成氫鍵的藥物共晶:酰胺-羧酸、酰胺-酰胺、嘌呤-酰胺、羥基-酰胺或嘌呤-羧酸。該法已經成功制備了如下共晶:
[0013]?卡馬西平-苯甲酸(摩爾比1:1)，其氫鍵屬于酰胺-羧酸類；
[0014]?卡馬西平_4，4’ -聯(lián)吡啶(1:1)，其氫鍵屬于酰胺-酰胺類；
[0015]?咖啡因-乙二酸(2:1)、咖啡因-馬來酸(2:1)、咖啡因-丙二酸(2:1)，其氫鍵屬于嘌呤-羧酸類；
[0016]?吲哚美辛-糖精(1:1)，其氫鍵來自于羧酸-羧酸、酰胺-酰胺、N-H..-O；
[0017]?茶堿-對乙酰氨基酚(1:1)，其氫鍵屬于嘌呤-酰胺和羥基-酰胺。
[0018]固體形態(tài)篩查的溶劑根據(jù)其極性強弱、形成氫鍵的供受體選擇，可以是以下的一種或混合溶劑:水、甲醇、乙醇、環(huán)己烷、氯仿、丁酮、1，4-二氧六環(huán)、甲酰胺、硝基甲烷、乙酸異丙烯酯、正丙醇、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、醋酸異丙酯、二氯甲烷、二甲基酰胺等。[0019]本發(fā)明需要配制CCF在上述溶劑中的飽和溶液，投入CCF飽和溶液中的固體API和固體CCF通過溶劑介導相變的方式在懸濁液中生成共晶。
[0020]投入CCF飽和溶液中的固體是API和CCF，二者可以先后投入或一起投入，但API和CCF的物質的量的比值需根據(jù)共晶的化學計量學比決定；固體負載率(API和CCF固體混合物與CCF飽和溶液的比值)可控制在每升CCF飽和溶液中有30-100g混合固體。
[0021]在上述方法，反應溫度控制在常溫10-30°C之間，由于結晶過程對溫度很敏感，在整個共晶制備過程中，溫度要得到有效的控制。本發(fā)明在常溫下制備共晶節(jié)省了大量能耗，但要保證操作在相同的溫度條件下。CCF飽和溶液也是該溫度下的飽和溶液。
[0022]有益效果:
[0023]1.API和CCF都經過嚴格的固體形態(tài)篩查，這樣確保最終的產物是純的藥物共晶，排除了可能存在的溶劑化物。
[0024]2.反應溫度可以在常溫下進行，溫度容易控制，無蒸發(fā)和冷卻結晶過程中產生的能耗問題，降低了能耗。
[0025]3.混懸法不需要使用大量的溶劑，極大地節(jié)約了成本和減少了后續(xù)的溶劑回收利用。
[0026]4.與常規(guī)的混懸法相比，本發(fā)明采用CCF的飽和溶液，這樣根據(jù)共晶計量學比投入反應器中的API和CCF按照摩爾比生成共晶，所得共晶純度高。因為一般情況下API的溶解度小，配制好的CCF飽和溶液限制了 CCF的繼續(xù)溶解，保證了共晶中API和CCF的比例。
[0027]5.該法操作簡單、快速易得、且產品純度高，適合工業(yè)上大批量合成藥物共晶。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0028]圖1為實施例1茶堿-對乙酰氨基酚藥物共晶和單體茶堿(THEO)及對乙酰氨基酚(APAP)的 XRD 圖；
[0029]圖2為實施例1茶堿-對乙酰氨基酚共晶的DSC-TG圖；
[0030]圖3為實施例2咖啡因-乙二酸共晶(2:1)和單體咖啡因及乙二酸的XRD圖；
[0031]圖4為實施例2咖啡因-馬來酸共晶(2:1)和單體咖啡因及馬來酸的XRD圖；
[0032]圖5為實施例2咖啡因-丙二酸共晶(2:1)和單體咖啡因及丙二酸的XRD圖。
【具體實施方式】
[0033]下面結合實施例對本發(fā)明的技術方案做進一步說明，以下實施例不對本發(fā)明產生限制。
[0034]實施例1:
[0035]茶堿-對乙酰氨基酚(ΤΗΕ0-ΑΡΑΡ)共晶在甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、丁酮、硝基甲烷6種不冋溶劑中的制備:
[0036]在這六種溶劑中，茶堿(THEO)作為API，對乙酰氨基酚(APAP)作為CCF，THEO和APAP在六種溶劑中均不存在溶劑化物，茶堿和對乙酰氨基酚能按照摩爾比1:1生成共晶茶堿-對乙酰氨基酚。先配制APAP對乙酰氨基酚的飽和溶液1000mL。在甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、丁酮、硝基甲烷六 種溶劑中，APAP對乙酰氨基酚的溶解度分別為216.3,139.9,22.2、73.6,48.0,3.9mg/mL，THE0 茶堿的溶解度分別為 6.1,3.4,1.6,2.3,1.6,1.5mg/mL。在 APAP的飽和溶液中投入18.0g茶堿THEO (0.1mol)和15.1g對乙酰氨基酚APAP (0.1mol)，這樣投入CCF飽和溶液中的THEO和APAP各是0.1mol,固體負載率是33.lg/L。該懸濁液在15°C下充分混合攪拌10小時后，取固體做XRD或DSC測試，證明固體是純的共晶相。所得固體經真空抽濾，CCF飽和溶液洗滌、干燥工序處理后得到的固體即為茶堿-對乙酰氨基酚，茶堿-對乙酰氨基酚藥物共晶和單體茶堿(THEO)及對乙酰氨基酚(APAP)的XRD圖如圖1所示:單體對乙酰氨基酚(APAP，F(xiàn)orm I)的特征峰位置在12°、14。,15.5°、18。、19。、21。,24.5°、27。;單體茶堿(THE0，F(xiàn)ormI)的特征峰位置在 7° ,12.5° ,14.5°、24。;制備得到的共晶(THE0-APAP)特征峰在11.5°、13° ,26.5°。所有物質的XRD特征峰與晶體劍橋國際數(shù)據(jù)庫(Cambridge Structural Database, CSD)中的XRD圖特征峰位置一致。茶堿-對乙酰氨基酚共晶的DSC-TG圖如圖2所示:氬氣氛圍測試條件下，DSC曲線在173.7V有一吸熱峰，其焓變值是151.4J/g。該共晶受熱后，質量在195°C開始減少，到359.3°C失重速率達到最大值，420°C以后質量基本上不發(fā)生明顯變化，此分解對應DSC曲線里359.3°C處分解峰。
[0037]實施例2:
[0038]咖啡因與乙二酸、馬來酸、丙二酸在乙腈中分別生成摩爾比為2:1的共晶
[0039]在乙腈中，咖啡因(CAF)作為API，乙二酸(OXA)、馬來酸(MEI)、和丙二酸(MON)分另Ij作為CCF，API和三種不同的CCF在乙腈中均不存在溶劑化物。
[0040]配制乙二酸OXA的飽和溶液lOOOmL。在飽和溶液中投入77.7g咖啡因(0.4mol)和18.0g乙二酸(0.2mol)，這樣投入CCF飽和溶液中的CAF和OXA摩爾比是2:1，固體負載率是95.7g/L。在25°C下充分混合攪拌6小時后，取固體做XRD測試，證明固體是純的共晶相。所得固體經真空抽濾，CCF飽和溶液洗滌、干燥工序處理后得到的固體即為2CAF-0XA(圖3)。所有物質的XRD特征峰與 晶體劍橋國際數(shù)據(jù)庫(Cambridge Structural Database, CSD)中的XRD圖特征峰位置一致。
[0041]配制馬來酸MEI的飽和溶液lOOOmL。在飽和溶液中投入58.3g咖啡因(0.3mol)和17.4g馬來酸(0.15mol)，這樣投入CCF飽和溶液中CAF和MEI摩爾比是2:1，固體負載率是75.7g/L。在10°C下充分混合攪拌15小時后，取固體做XRD測試，證明固體是純的共晶相。所得固體經真空抽濾，CCF飽和溶液洗滌、干燥工序處理后得到的固體即為2CAF-MEI (圖
4)。所有物質的XRD特征峰與晶體劍橋國際數(shù)據(jù)庫(Cambridge Structural Database,CSD)中的XRD圖特征峰位置一致。
[0042]配制丙二酸MON的飽和溶液500mL。在飽和溶液中投入38.8g咖啡因(0.2mol)和10.4g丙二酸(0.1mol)，這樣投入CCF飽和溶液中的CAF和MON摩爾比是2:1，固體負載率是49.2g/L。在25 °C下充分混合攪拌6小時后，取固體做XRD測試，證明固體是純的共晶相。所得固體經真空抽濾，CCF飽和溶液洗滌、干燥工序處理后得到的固體即為2CAF-M0N(圖5)。所有物質的XRD特征峰與晶體劍橋國際數(shù)據(jù)庫(Cambridge Structural Database, CSD)中的XRD圖特征峰位置一致。
【權利要求】
1.一種混懸結晶制備藥物共晶的方法，其具體步驟如下:先在釜式攪拌器中投入配制好的共晶形成物CCF飽和溶液，然后按照一定的固體負載率并且根據(jù)共晶的化學計量學比投入固體藥物有效活性成分API和共晶形成物CCF，經過充分攪拌混合后，取樣做XRD或DSC測試，證明是純的共晶固體相后，所得固體經真空抽濾、CCF飽和溶液洗滌、干燥工序處理后得到藥物共晶產品；其中配制共晶形成物CCF的飽和溶液所用溶劑為與API和CCF均不生成溶劑化物的溶劑。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于所制備的藥物共晶產品為咖啡因-乙二酸、咖啡因-馬來酸、咖啡因-丙二酸、茶堿-對乙酰氨基酚、卡馬西平-苯甲酸、卡馬西平_4，4’ -聯(lián)吡啶或吲哚美辛-糖精。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的固體負載率為30-100g/L。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于配制共晶形成物CCF的飽和溶液所用溶劑為水、甲醇、乙醇、環(huán)己烷、氯仿、丁酮、1，4-二氧六環(huán)、甲酰胺、硝基甲烷、乙酸異丙烯酯、正丙醇、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、醋酸異丙酯、二氯甲烷或二甲基酰胺的一種或幾種。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于整個制備過程的溫度均控制在10-30°C之間。
【文檔編號】C07C55/06GK103992320SQ201410226051
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年5月26日 優(yōu)先權日:2014年5月26日
【發(fā)明者】劉曉敏, 劉海芬, 厲愛鳳 申請人:南京工業(yè)大學