含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不飽和酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供公開了一類含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不飽和酮類化合物及其制備方法和用途，本發(fā)明的一類含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不飽和酮類化合物具有通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)。此外，本發(fā)明還提供了制備所述化合物的方法以及含有所述化合物作為活性成分的藥物組合物。體外活性測試顯示，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出了對(duì)腫瘤細(xì)胞明顯的抑制作用。因此，本發(fā)明為今后深入研究與開發(fā)抗腫瘤藥物奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)也為腫瘤疾病的治療提供了一種新的技術(shù)手段。
【專利說明】含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不飽和酮類化合物 及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不飽和酮類化合物或其 藥用鹽，并公開了所述含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不飽和酮類化合物或其藥用 鹽的制備方法，本發(fā)明還涉及所述含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不飽和酮類化合 物或其藥用鹽在抗腫瘤中的應(yīng)用以及含有該類化合物作為活性組分的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 近幾年來，腫瘤化療取得了相當(dāng)?shù)倪M(jìn)步，腫瘤患者生存時(shí)間明顯延長，特別是對(duì)白 血病、惡性淋巴瘤等的治療有了突破，但對(duì)危害人類生命健康最嚴(yán)重的、占惡性腫瘤90%以 上的實(shí)體瘤的治療未能達(dá)到滿意的效果。藥學(xué)家和腫瘤學(xué)家越來越深刻地認(rèn)識(shí)到：要提高 腫瘤治療的療效，必須從腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制著手，才能取得新的突破性進(jìn)展。近年來，分 子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué)的發(fā)展使腫瘤本質(zhì)正在逐步闡明；大規(guī)?？焖俸Y選、組合化學(xué)、基因 工程等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開發(fā)進(jìn)程；抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)已進(jìn)入一個(gè) 嶄新的時(shí)代。
[0003] 當(dāng)今抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略有以下幾點(diǎn)：①以占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤為 主攻對(duì)象；②從天然產(chǎn)物中尋找活性成分；③針對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，尋找新的分子作 用（酶、受體、基因）祀點(diǎn)；④大規(guī)?？焖俸Y選（High-through put screening);⑤新技術(shù) 的導(dǎo)入和應(yīng)用：組合化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、基因工程、DNA芯片、藥物基因組 學(xué)（功能基因組學(xué)與藥理學(xué)結(jié)合）等。
[0004] 抗腫瘤藥物正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，向針對(duì)機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥 物發(fā)展，目前國內(nèi)外關(guān)注的抗腫瘤作用的新靶點(diǎn)和相應(yīng)的新型抗腫瘤劑或手段有：①以細(xì) 胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)：包括蛋白酪氨酸激酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、MAPK信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)通路抑制劑、細(xì)胞周期調(diào)控劑；②以新生血管為靶點(diǎn)：新生血管生成抑制劑；③減少癌細(xì) 胞脫落、粘附和基底膜降解：抗轉(zhuǎn)移藥；④以端粒酶為靶點(diǎn)：端粒酶抑制劑；⑤針對(duì)腫瘤細(xì) 胞耐藥性：耐藥逆轉(zhuǎn)劑；⑥促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟分化：分化誘導(dǎo)劑；⑦特異性殺傷癌細(xì)胞： (抗體或毒素）導(dǎo)向治療；⑧增強(qiáng)放療和化療的療效：腫瘤治療增敏劑；⑨提高或調(diào)節(jié)機(jī)體 免疫功能：生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；⑩針對(duì)癌基因和抑癌基因：基因治療--導(dǎo)入野生型抑癌基 因、自殺基因、抗耐藥基因及反義寡核苷酸、腫瘤基因工程的研究雖取得了很大進(jìn)展，但目 前臨床上使用的治療藥物缺乏特異性，普遍存在較嚴(yán)重的副作用。
[0005] 癌基因 MDM2 (鼠雙微染色體2)是Cahilly等從轉(zhuǎn)化小鼠細(xì)胞系的雙微染色體上 基因擴(kuò)增中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)基因，是在此染色體上克隆出的3個(gè)基因中的第二個(gè)，在鼠和人（同 源基因 HDM2)的很多組織中都有表達(dá)，且有不同的mRNA剪接形式。在癌基因篩選中發(fā)現(xiàn)， 將MDM2過量表達(dá)的小鼠細(xì)胞中注射入無胸腺的小鼠體內(nèi)會(huì)引發(fā)細(xì)胞生長失控，因而顯示 MDM2為一種癌基因。MDM2編碼的蛋白可以和抑癌基因蛋白p53結(jié)合并抑制p53的功能， 30%以上的肉瘤有MDM2擴(kuò)增，約5% -10%的人類腫瘤雖無基因擴(kuò)增但有MDM2過度表達(dá)。 近年來對(duì)癌基因和抑癌基因的深入研究使得腫瘤治療的針對(duì)性大大加強(qiáng)，使開發(fā)新型高 效、低毒抗癌藥物成為可能。
[0006] 本發(fā)明在上述研究的基礎(chǔ)上，依據(jù)腫瘤細(xì)胞相關(guān)分子機(jī)理研究的最新進(jìn)展和對(duì)前 期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，進(jìn)一步設(shè)計(jì)、合成和篩選一系列可以用以下通式表示的含有苯并五元 不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不飽和酮類化合物（通式I )，經(jīng)過系統(tǒng)結(jié)構(gòu)改造與構(gòu)效關(guān)系研 究，提高水溶性、代謝穩(wěn)定性，進(jìn)一步提高活性，為腫瘤治療提供新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，為進(jìn)一步開 發(fā)出新型抗腫瘤藥物奠定基礎(chǔ)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了具有通式（I )結(jié)構(gòu)的含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不飽 和酮類化合物及其藥用鹽，該類化合物具有抗腫瘤細(xì)胞增殖活性，可用于治療癌癥。
[0008] 本發(fā)明還提供了所述含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不飽和酮類化合物 的制備方法。
[0009] 本發(fā)明還提供了所述含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不飽和酮類化合物 在治療癌癥以及由于癌癥所導(dǎo)致的相關(guān)病患方面的應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明還提供了可治療癌癥的藥物組合物，該藥物組合物以上述含有苯并五元不 飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不飽和酮類化合物或其藥用鹽作為活性組分。
[0011] 本發(fā)明主要設(shè)計(jì)合成以苯并五元不飽和雜環(huán)上不同位置（3_，4_，5_，6_)被取代 的α、β不飽和酮的苯并咪唑、苯并噻唑或苯并噁唑?yàn)槟负说耐ㄊ絀所示的化合物、并且 在2-位引入帶有取代α、β不飽和酮結(jié)構(gòu)的化合物基團(tuán)。討論苯并五元不飽和雜環(huán)上連 有烷基、鹵素、烷氧基、羥基等不同取代基，以及2-位引入帶不同取代的α、β不飽和酮結(jié) 構(gòu)對(duì)化合物抗腫瘤活性的影響。所設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)如通式I所示，通式I中的苯并 不飽和雜環(huán)上可以帶有燒基、燒氧基、輕基等取代基。
[0012] 本發(fā)明提供了具有如通式I所示結(jié)構(gòu)的苯并五元不飽和雜環(huán)化合物或其藥用鹽，
[0013]

【權(quán)利要求】
1. 具有如通式（I )所示結(jié)構(gòu)的含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不飽和酮類 化合物或其藥用鹽，
式中， X代表〇或S或ΝΗ或N-R或CH2，其中R為1-5個(gè)碳的烷基或取代烷基； 札代表以下基團(tuán)：H、羥基、1-18個(gè)碳的飽和或不飽和烴基、烷氧基、鹵素、巰基或取代巰 基； R2代表以下基團(tuán)：H、羥基、1-18個(gè)碳的飽和或不飽和烴基、烷氧基、鹵素、巰基或取代巰 基； R3代表以下基團(tuán)：H、羥基、1-18個(gè)碳的飽和或不飽和烴基、烷氧基、鹵素、巰基或取代巰 基； R4代表以下基團(tuán)：H、羥基、1-18個(gè)碳的飽和或不飽和烴基、烷氧基、鹵素、巰基或取代巰 基； R5代表以下基團(tuán)：H、環(huán)己基、苯基或取代的苯基、吡啶基或取代吡啶基、呋喃基或取代 呋喃基、噻吩基取代噻吩基、吡咯基或取代吡咯基。
2. 如權(quán)利要求1所述的含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不飽和酮類化合物或 其藥用鹽，其中，所述苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)包括苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑或吲哚。
3. 如權(quán)利要求1所述的含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不飽和酮類化合物或 其藥用鹽，其中，所述的取代巰基為含有1-5個(gè)碳的烷基取代的巰基，優(yōu)選的，所述的取代 疏基為硫代甲基或硫代乙基。
4. 如權(quán)利要求1所述的含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不飽和酮類化合物或 其藥用鹽，其中，R5部分基團(tuán)為Η、環(huán)己基、苯基或取代的苯基、吡啶基或取代吡啶基、嘧啶基 或取代嘧啶基、呋喃基或取代呋喃基、咪唑基或取代咪唑基。
5. 制備權(quán)利要求1中具有通式（I )所示結(jié)構(gòu)的含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、 β不飽和酮類化合物或其藥用鹽的方法，其特征在于： 采用路線1所示方法首先得到中間體（III)，其中，Μ為氨基、羥基、甲基或巰基；Ri，R2， R3, R4的定義同權(quán)利要求1，路線1 :
合成方法為：以取代的苯胺（II )為起始原料，選擇有機(jī)酸如乳酸為溶劑，加入無機(jī)酸 如鹽酸，升溫?cái)嚢璺磻?yīng)后得到III。進(jìn)一步，所述中間體（III)可分別進(jìn)行如下反應(yīng)得到相 應(yīng)的通式I化合物： A :式I結(jié)構(gòu)中X為NH、0及、S或CH2時(shí)，中間體（III)可進(jìn)行如下反應(yīng)得到相應(yīng)的通 式I化合物；&，R2, R3, R4, R5的定義同權(quán)利要求1 ;
中間體（ΠΙ)在酸性水溶液中經(jīng)三氧化鉻氧化后在堿的作用下與取代醛反應(yīng)后分離 純化得到目標(biāo)化合物I; B :式I結(jié)構(gòu)中X為N-R時(shí)，中間體（III)可進(jìn)行如下反應(yīng)得到相應(yīng)的通式I化合物， 其中，&，R2, R3, R4, R5的定義同權(quán)利要求1 ;
中間體（ΠΙ)在酸性水溶液中經(jīng)氧化劑如三氧化鉻氧化后在堿的作用下與烷基化試 劑相連，然后在堿催化下與取代醛反應(yīng)后分離純化得到目標(biāo)化合物I。
6. 權(quán)利要求1中具有通式（I )所示結(jié)構(gòu)的含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不 飽和酮類化合物或其藥用鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
7. -種用于抗腫瘤的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物中含有權(quán)利要求1所述 含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α、β不飽和酮類化合物或其藥用鹽，并含有一種或多種 藥學(xué)上可接受的藥物輔劑。
8. 如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的 α、β不飽和酮類化合物或其藥用鹽作為活性成分，在該藥物組合物中的重量含量為 0· 1% -99. 5%。
9. 如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述含有苯并五元不飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的 α、β不飽和酮類化合物或其藥用鹽作為活性成分，在該藥物組合物中的重量含量為 0· 5% -99. 5%。
10. 如權(quán)利要求7-9任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D409/06GK104140415SQ201410242125
【公開日】2014年11月12日 申請(qǐng)日期:2014年6月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月3日
【發(fā)明者】李卓榮, 吳林韜, 王真, 金潔, 易紅, 季興躍, 薛司徒 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所