具有抗腫瘤活性的苯甲酰胺化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有抗腫瘤活性的苯甲酰胺化合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物的結(jié)構(gòu)式為，其中R1為氫或鹵素，R2為末端由叔胺基取代的碳原子數(shù)為1～4的烷氧基，通過氧原子連接于苯甲酰胺的對(duì)位，R3為羥基或甲氧基中的一種，R4為羥基或甲氧基中的另一種。該化合物體外對(duì)腫瘤細(xì)胞有很好的抑制活性，可用于抗腫瘤藥物的制備，尤其是抗肝癌藥物和抗乳腺癌藥物。本發(fā)明提供的苯甲酰胺化合物的制備方法，具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過程操作簡(jiǎn)單，所用試劑便宜的優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】具有抗腫瘤活性的苯甲酰胺化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種抗腫瘤的化合物，特別涉及一種具有抗腫瘤活性的苯甲酰胺化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是當(dāng)前嚴(yán)重影響人類健康，威脅人類生命的主要疾病之一。世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)資料顯示，目前全世界每年約有數(shù)百萬人死于惡性腫瘤，其已經(jīng)成為僅次于心腦血管疾病的第二大人類疾病殺手?；瘜W(xué)藥物治療作為治療腫瘤的重要手段之一，在近三十年已經(jīng)有了巨大的發(fā)展和進(jìn)步，得到了一大批具有不同作用機(jī)制的臨床抗腫瘤藥物。但是抗腫瘤藥仍存在許多不足之處，例如毒副作用不可以控制，快速產(chǎn)生耐藥性等等，這些都導(dǎo)致化學(xué)藥物無法達(dá)到預(yù)期的治療效果。因此新的抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)是目前藥學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的苯甲酰胺化合物及其制備方法和應(yīng)用，該苯甲酰胺化合物在體外體現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性，能夠應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備。
[0004]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn):
[0005]一種具有抗腫瘤活性的苯甲酰胺化合物，具有如下結(jié)構(gòu)式:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種具有抗腫瘤活性的苯甲酰胺化合物，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)式:


2.如權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的苯甲酰胺化合物，其特征在于，所述的叔胺基中氮原子為5~6元的雜環(huán)中的氮原子。
3.如權(quán)利要求2所述的具有抗腫瘤活性的苯甲酰胺化合物，其特征在于，所述的雜環(huán)中還包括氧原子,氮原子與氧原子相對(duì)。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的具有抗腫瘤活性的苯甲酰胺化合物，其特征在于，所述的叔胺基中與氮原子相連接的為直鏈烷基、環(huán)烷基、環(huán)氧烷基中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的具有抗腫瘤活性的苯甲酰胺化合物，其特征在于，所述的叔胺基為二甲氣基、二乙氣基、吡略烷基、喊唳基或嗎琳基。
6.一種如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的具有抗腫瘤活性的苯甲酰胺化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)3-羥基-4-甲氧基苯甲醛通過芐基化反應(yīng)制備3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛；或者3-甲氧基-4-羥基苯甲醛通過芐基化反應(yīng)制備3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛； 2)3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛通過氧化反應(yīng)制備3-芐氧基-4-甲氧基苯甲酸；或者3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛通過氧化反應(yīng)制備3-甲氧基-4-芐氧基苯甲酸； 3)取代的對(duì)硝基苯酚與叔胺側(cè)鏈發(fā)生醚化反應(yīng)，再通過還原反應(yīng)得到含有叔胺側(cè)鏈的取代苯胺； 4)3-芐氧基-4-甲氧基苯甲酸或3-甲氧基-4-芐氧基苯甲酸與含有叔胺側(cè)鏈的取代苯胺縮合形成苯甲酰胺類化合物，然后脫除芐基，得到目標(biāo)化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的具有抗腫瘤活性的苯甲酰胺化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟I)的具體操作為:將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛或3-甲氧基-4-羥基苯甲醛溶于無水乙醇中，加入無水碳酸鉀，室溫?cái)嚢瑁偌尤肼然S，加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)后冷卻至室溫過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛或3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛； 所述步驟2)的具體操作為:將3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛或3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛溶于無水四氫呋喃中，加入蒸餾水和磷酸氫二鈉，冰浴條件下滴加次氯酸鈉和雙氧水溶液，滴完后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)；反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，調(diào)節(jié)萃取的水相的PH值為3~4，將析出的固體過濾烘干，得3-芐氧基-4-甲氧基苯甲酸或3-甲氧基-4-芐氧基苯甲酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的具有抗腫瘤活性的苯甲酰胺化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟3)的具體操作為:將取代的對(duì)硝基苯酚溶于無水DMF中，依次加入Cs2O3和帶有叔胺側(cè)鏈的化合物，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得醚化后的對(duì)硝基苯酚，將醚化后的對(duì)硝基苯酚溶于甲醇中，加入鈀碳，通入氫氣在室溫下進(jìn)行還原反應(yīng)，得含有叔胺側(cè)鏈的取代苯胺； 所述步驟4)的具體操作為:將3-芐氧基-4-甲氧基苯甲酸溶于無水四氫呋喃中，依次加入EDC1、HOBT、DMAP和三乙胺，滴加完畢后繼續(xù)攪拌，然后向反應(yīng)溶液中滴加含有叔胺側(cè)鏈的取代苯胺的無水四氫呋喃溶液，滴加完畢后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得粗品，粗品用層析柱分離得芐基化的苯甲酰胺化合物，向芐基化的苯甲酰胺化合物中加入甲醇和鈀碳，室溫下還原反應(yīng)，得目標(biāo)化合物。
9.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的具有抗腫瘤活性的苯甲酰胺化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的抗腫瘤藥物包括抗肝癌藥物和抗乳腺癌藥 物。
【文檔編號(hào)】C07C235/56GK103980152SQ201410242165
【公開日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2014年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月30日
【發(fā)明者】張 杰, 賀浪沖, 張濤, 李鵬飛, 盧聞, 王嗣岑, 潘曉艷 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)