作為歐若拉激酶抑制劑的衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于抑制歐若拉激酶的如式（I)或式（la)所示的取代吡唑類衍生物，或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，和含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物及其藥物組合物來制備用于防護(hù)，處理，治療或減輕患者增殖性疾病的藥物的用途。
【專利說明】作為歐若拉激酶抑制劑的衍生物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療某些疾病，特別是增殖性疾病如癌癥，以及制備用于治療增 殖性疾病的藥物的某些新型化合物及其制備方法，以及含有其作為活性成分的藥物組合 物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 癌癥以及其它高增殖性疾病的特征是不受控制的細(xì)胞增殖。細(xì)胞增殖正常調(diào)節(jié)的 喪失通常是由于調(diào)控整個(gè)細(xì)胞周期進(jìn)行的細(xì)胞通道的基因受到損傷而發(fā)生。
[0004] 研究表明，在真核細(xì)胞中，蛋白磷酸化的有序級(jí)聯(lián)控制著細(xì)胞周期。目前已經(jīng)鑒定 出在此級(jí)聯(lián)中具有重要作用的幾個(gè)家族的蛋白酶。與正常組織相比，許多上述激酶的活性 在人腫瘤中明顯增加。這可能是由于蛋白質(zhì)表達(dá)水平提高或者輔助激活蛋白或抵制蛋白的 表達(dá)發(fā)生變化所導(dǎo)致。
[0005] 最先鑒定并被廣泛研究的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK)， 特異性CDK在特定時(shí)間的活性對(duì)于引發(fā)以及協(xié)助整個(gè)細(xì)胞周期的進(jìn)程是不可或缺的。 例如，CDK4蛋白似乎通過使成視網(wǎng)膜細(xì)胞癌基因產(chǎn)物pRb磷酸化而控制進(jìn)入細(xì)胞周期 (G0-G1-S轉(zhuǎn)換）。該刺激轉(zhuǎn)錄因子E2F從pRb釋放，然后E2F起作用，增加進(jìn)入S期所必須 的基因轉(zhuǎn)錄。CDK4通過結(jié)合配對(duì)蛋白細(xì)胞周期蛋白D而刺激其催化活性。癌癥與細(xì)胞之間 存在直接聯(lián)系的最初證據(jù)之一是在許多人腫瘤中觀測(cè)到細(xì)胞周期蛋白Dl基因被擴(kuò)增并且 細(xì)胞周期蛋白D濃度增高（參見Science, 1996, 274, 1672-1677, Sherr等）。其它研究（參 見Nature Medicine, 1997, 3, 231-234, Loda等）也已證實(shí)⑶K功能的負(fù)調(diào)節(jié)因子在人腫瘤 中通常是負(fù)調(diào)節(jié)或缺失，導(dǎo)致這些激酶被不適當(dāng)激活。
[0006] 最近鑒定出結(jié)構(gòu)上不同于CDK家庭的蛋白激酶，它在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中具有關(guān)鍵 作用，似乎對(duì)于腫瘤形成也很重要。這些激酶包括新鑒定的果蠅屬歐若拉（Drosophila aurora)和釀酒酵母（S.cerevisiae) Ipll蛋白的人同源物。這些基因的三種人同源物歐 若拉-A、歐若拉-B和歐若拉-C(Aurora-A、Aurora_B和Aurora-C)編碼調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的絲 氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（參見 Trends in Cell Biology, 2001，11，49-54, Adams 等）。它們 在G2和有絲分裂階段出現(xiàn)一個(gè)表達(dá)和激酶活性峰值，若干觀察顯示人歐若拉蛋白與癌癥 有關(guān)。歐若拉-A基因位于染色體20ql3, 一個(gè)在人腫瘤中常常被擴(kuò)增的區(qū)域。歐若拉-A 可能是這種擴(kuò)增的主要靶基因，研究發(fā)現(xiàn)在超過50%的原發(fā)性人結(jié)直腸癌中歐若拉-A DNA擴(kuò)增，mRNA過度表達(dá)。與相鄰正常組織相比，在這些腫瘤中的歐若拉-A蛋白水平顯 著升高。研究（參見Nature Genetics, 1998, 20, 189-93, Zhou等）已經(jīng)證實(shí)人為過度表 達(dá)歐若拉-A導(dǎo)致中心體數(shù)量明顯增加，這是癌癥發(fā)生的已知過程。過一步的研究（參見 Chromsoma, 2001，110, 65-74, Adams等）證實(shí)與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞中歐若拉-B的表達(dá) 也明顯增加。
[0007] 現(xiàn)有研究已證實(shí)：通過反義寡核苷酸處理人腫瘤細(xì)胞系消除歐若拉-A的表達(dá)及 功能（W01997022702和W01999037788)，導(dǎo)致細(xì)胞周期被抑制，在這些腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生抗增 殖作用。此外，已經(jīng)證實(shí)歐若拉-A和歐若拉-B的小分子抑制劑在人腫瘤細(xì)胞中具有抗增 殖作用，僅siRNA處理可選擇性消除歐若拉-B表達(dá)。這說明抑制歐若拉-A和歐若拉-B的 功能將產(chǎn)生抗增殖作用，這可用于治療人腫瘤以及其它高增殖性疾病。此外，與針對(duì)細(xì)胞周 期上游的信號(hào)傳導(dǎo)途徑相比，抑制歐若拉（Aurora)激酶作為這些疾病的治療方法具有明 顯的優(yōu)勢(shì)。由于細(xì)胞周期在所有這些不同信號(hào)傳導(dǎo)活動(dòng)的最下游，所以針對(duì)細(xì)胞周期的療 法將對(duì)所有增殖性腫瘤細(xì)胞有效，而針對(duì)特定信號(hào)傳導(dǎo)分子如表皮生長(zhǎng)因子受體的方法將 僅對(duì)表達(dá)這些受體的腫瘤細(xì)胞有效。
[0008] 許多嘧啶衍生物被公開用于抑制歐若拉激酶，W02002057259、W02002059111、 W02004000833、W02008115973介紹了某些取代嘧啶化合物，但仍有更多具有歐若拉激酶抑 制特性的化合物。 發(fā)明摘要
[0009] 本發(fā)明提出了一類新的具有抑制歐若拉激酶尤其是歐若拉-A激酶和/或歐若 拉-B激酶作用的衍生物。本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化 物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，以及包含以上化合物 的藥物組合物，可用于治療增殖性疾病。具體地講，本發(fā)明化合物可用于治療已知Aurora 激酶作用的增殖性疾病如癌癥，無論是實(shí)體瘤還是血液性瘤的形式，尤其是，例如結(jié)直腸 癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲狀腺癌，膀胱癌，腎癌，腦瘤，頸癌，中樞 神經(jīng)系統(tǒng)癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，動(dòng)脈粥樣硬化，肺纖維化，白血病，淋巴癌，風(fēng)濕性 疾病，慢性炎癥，冷球蛋白血癥，非淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤，丘疹性黏蛋白沉積癥，家族性脾性貧 血，多發(fā)性骨髓瘤，淀粉樣變，孤立性漿細(xì)胞瘤，重鏈病，輕鏈病，惡性淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞 白血病，原發(fā)性巨球蛋白血癥，半分子病，單核細(xì)胞白血病，原發(fā)性巨球蛋白血癥紫癜，繼發(fā) 性良性單克隆丙種球蛋白病，溶骨性病變，骨髓瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，淋巴母細(xì)胞瘤，部 分非霍奇金淋巴瘤，Sezary綜合征，傳染性單核細(xì)胞增多癥，急性組織細(xì)胞增多癥，霍奇金 淋巴瘤，毛細(xì)胞白血病，結(jié)腸癌，直腸癌，腸道息肉，憩室炎，結(jié)腸炎，胰腺炎，肝炎，小細(xì)胞肺 癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤，胰島細(xì)胞瘤，甲狀腺髓樣癌，黑色素瘤，視網(wǎng)膜母 細(xì)胞瘤，子宮癌，慢性肝炎，肝硬化，卵巢癌，膽囊炎，頭頸部鱗癌，消化道惡性腫瘤，非小細(xì) 胞肺癌，宮頸癌，睪丸腫瘤，膀胱癌或骨髓瘤。
[0010] 本發(fā)明一方面提供一種取代吡唑類衍生物，其為如式（I)或式（Ia)所示的結(jié)構(gòu)， 或如式（I)或式（Ia)所示的結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合 物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
[0011]
【權(quán)利要求】
1. 一種取代吡唑類衍生物，其為如式（I)或式（Ia)所示的結(jié)構(gòu)，或如式（I)或式（Ia) 所示的結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn) 物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
其中： Q 為-NH-，或-Ο- --1 為嗎啉基， C5_12 橋雙環(huán)基 ， C5_12 橋雜雙環(huán)基， C5_12 螺雙環(huán)基， C5_12 螺雜雙環(huán)基， C5_12 稠 合雙環(huán)基，或C5_12桐合雜雙環(huán)基； R2 為 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; R3為H，或Cp6烷基； 或者R2和R3與其所連的碳原子一起形成五元雜環(huán)；其中，所述的五元雜環(huán)可以被 R7NH-C( = 0)-，C6_1(l芳基Cp6烷基，或R8R 8aCH-C( = 0)-，單取代或相同或不同的多取代； 其中，R4為H，CV6烷基，C3_6環(huán)烷基，C 3_6環(huán)烷基Cp6烷基，C6_1(l芳基Cp 6烷基，Cg雜芳 基Cp6烷基，CV9雜芳基，或C6_1(l芳基； R4a為Cp6烷基，C3_6環(huán)烷基，C 3_6環(huán)烷基C^6烷基，C6_1(l芳基CV 6烷基，Cp9雜芳基Cp6烷 基，Cp9雜芳基或C6_1(l芳基；或者，R4和R 4a與其所連的N原子一起形成C2_9雜環(huán)基； 各R5和R5a獨(dú)立地為H，或C3_6環(huán)烷基；或者，R 5和R5a與其所連的碳原子一起形成C3_6 碳環(huán)基； R6為CV6烷基或C6_1Q芳基； 其中，R7為CV6烷基，C3_6環(huán)烷基，C 3_6環(huán)烷基C^6烷基，C6_1(l芳基Cp 6烷基，Cp9雜芳基 CV6烷基，Cp9雜芳基，或C6_1(l芳基； 其中，各R8和R8a獨(dú)立地為氫，C6_1(l芳基，Cp 6烷氧基，或C3_6環(huán)烷基；或者，R8和R8a與 其所連的碳原子一起形成C3_6碳環(huán)基； 1)其中，當(dāng)Q為NH，且R1為嗎啉基，R3為H，或Cp6烷基時(shí)， R2 為 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; 其中，R4為C2_6烷基； R4a為Cp6烷基，C3_6環(huán)烷基，C 3_6環(huán)烷基Cp6烷基，Cp9雜芳基Cp6烷基，或Cp 9雜芳基； 或者，R4和R4a與其所連的N原子一起形成以下子結(jié)構(gòu)式：
R5和R5a與其所連的碳原子一起形成環(huán)己基或環(huán)戊基； R6為CV4烷基； 其中，所述R1，R2, R3, R4, R4% R5, R5% R6, R7, R8和R8a中所述的橋雜雙環(huán)基，橋雙環(huán)基，稠 合雙環(huán)基，稠合雜雙環(huán)基，螺雙環(huán)基，螺雜雙環(huán)基，碳環(huán)基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基 烷基，雜芳基烷基，雜芳基，芳基，雜環(huán)基，碳環(huán)基和烷氧基，可以獨(dú)立地被F，Cl，Br, CV4烷 基，氣基，CV4燒氧基，氛基，輕基，Cp4燒氣基，氧代（=0)，乙醜基，二氣甲基或硝基，單取代 或相同或不同的多取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， Q 為-NH-; R1為嗎啉基，或以下子結(jié)構(gòu)式：
其中，各Q1和X3獨(dú)立地為N，或CH ; 各 X1，X2, X4, X5, X6 和 X7 獨(dú)立地為-CH2-, -0-，-NR9a-，或-S-; 各q，m，p，r和s獨(dú)立地為0,1，2, 3,或4 ; 各R9a獨(dú)立地為H，乙?；?，甲基或乙基； R2 為 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; R3為H，或Cp4烷基； 或者R2和R3與其所連的碳原子一起形成如下子結(jié)構(gòu)式：
其中，所述R2和 R3與其所連的碳原子一起形成的子結(jié)構(gòu)式可以被R7NH-C( = 0)-，C6_1(l芳基CV6烷基，或 R8R8aCH-C( = 0)-，單取代或相同或不同的多取代； 其中，R4為H，Cp6烷基，C3_6環(huán)烷基，C 3_6環(huán)烷基Cp6烷基，或C6_1(l芳基； R4a為Cp6烷基，C3_6環(huán)烷基，C 3_6環(huán)烷基Cp6烷基，或C6_1(l芳基；或者，R 4和R4a與其所連 的N原子一起形成5-6兀的雜環(huán)基； 各R5和R5a獨(dú)立地為H，或C3_6環(huán)烷基；或者，R 5和R5a與其所連的碳原子一起形成C3_6 碳環(huán)基； R6為CV4烷基或C6_1Q芳基； 其中，R7為C3_6環(huán)烷基，或C6_1(l芳基Cg烷基； 其中，各R8和R8a獨(dú)立地為氫，CV4烷氧基，C6_ 1(l芳基，或C3_6環(huán)烷基；或者，R8和R8a與 所連的碳原子一起形成C3_6碳環(huán)基； 其中，所述的R2, R3, R4, R4a，R5, R5a，R6, R7, R8和R8a中所述的烷基，環(huán)烷基，芳基，芳基烷 基，雜環(huán)基，碳環(huán)基，環(huán)烷基烷基，和所述的R1所代表的子結(jié)構(gòu)式，可以獨(dú)立地被F，Cl, Br, Cu燒基，氣基，Cp4燒氧基，氛基，輕基，Cp4燒氣基，氧代（=0)，乙醜基，二氣甲基或硝基， 單取代或相同或不同的多取代； 1)其中，當(dāng)Q為NH，且R1為嗎啉基，R3為H，或Cp4烷基時(shí)， R2 為 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; 其中，R4為C2_6烷基； R4a為Cp6烷基，或者，R4和R4a與其所連的N原子一起形成以下子結(jié)構(gòu)式：
R5和R5a與其所連的碳原子一起形成環(huán)己基或者環(huán)戊基； R6為CV4烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中， R1為嗎啉基，或以下子結(jié)構(gòu)式：

R2 為 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; R3為H，甲基，乙基，或丙基； 或者R2和R3與其所連的碳原子一起形成以下子結(jié)構(gòu)式：
其中，所述R2和R3與其所連的碳原子一起形成的子結(jié)構(gòu)式 可以被R7NH-C( = 0)-，苯基亞甲基，或R8R8aCH-C( = 0)-，單取代或相同或不同的多取代； 其中，R4為H，甲基，乙基，丙基，異丙基，1-乙基-丙基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基 亞甲基，2_氣-苯基或3_氣-苯基； R4a為甲基，乙基，丙基，異丙基，1-乙基-丙基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基亞甲基， 2-氟-苯基或3-氟-苯基；或者，R4和R4a與其所連的N原子一起形成如下子結(jié)構(gòu)式 ：
各R5和R5a獨(dú)立地為H，環(huán)丙基，環(huán)戊基，或者環(huán)己基；或者，R5和R 5a與其所連的碳原子 一起形成環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)丁基，或者環(huán)己基； R6為甲基，乙基，丙基，異丙基，2_氣-苯基或3_氣-苯基； 其中，R7為環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，或苯基亞甲基； 其中，各R8和R8a獨(dú)立地為氫，甲氧基，乙氧基，苯基，環(huán)戊基，環(huán)己基，2-氟-苯基或 3-氟-苯基；或者，R8和R8a與其所連的碳原子一起形成環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)丁基，或者環(huán)己 基； 其中，所述R2, R3, R4, R4% R5, R5a，R6, R7, R8和R8a中所述的甲基，乙基，丙基，異丙基，1-乙 基-丙基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)丙基亞甲基，苯基亞甲基，雜環(huán)基，苯基和所 述的R1所代表的子結(jié)構(gòu)式，可以獨(dú)立地被F，Cl，Br, CV4烷基，氨基，Cp4烷氧基，氰基，羥基， CV4烷氨基，氧代（=0)，乙?；?，三氟甲基或硝基，單取代或相同或不同的多取代； 1)其中，當(dāng)Q為NH，且R1為嗎啉基，R3為H，甲基，乙基，或丙基時(shí)， R2 為 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; 其中，R4為乙基，丙基，異丙基，丁基或1-乙基-丙基； R4a為甲基，乙基，異丙基，丁基，1-乙基-丙基或戊基，或者，R4和R4a與其所連的N原 子一起形成以下子結(jié)構(gòu)式：
R5和R5a與其所連的碳原子一起形成環(huán)戊基或者環(huán)己基； R6為甲基，乙基，異丙基，丙基或丁基。
其中：R1為以下子結(jié)構(gòu)式：
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為如式（II)或式（IIa)所示的取代吡唑類衍生 物，
其中，各Q1和X3獨(dú)立地為N，或CH ; 各 X1，X2, X4, X5, X6 和 X7 獨(dú)立地為-CH2-, -0-，-NR9a-，或-S-; 各q，m，p，r和s獨(dú)立地為0,1，2, 3,或4 ; 各R9a獨(dú)立地為H，乙?；?，甲基或乙基； R2 為 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; R3為H，或Cp4烷基； 或者R2和R3與其所連的碳原子一起形成如下子結(jié)構(gòu)式：
其中，所述R2和 R3與其所連的碳原子一起形成的子結(jié)構(gòu)式可以被R7NH-C( = 0)-，C6_1(l芳基CV6烷基，或 R8R8aCH-C( = 0)-，單取代或相同或不同的多取代； 其中，R4為H，Cp6烷基，C3_6環(huán)烷基，C 3_6環(huán)烷基Cp6烷基，或C6_1(l芳基； R4a為Cp6烷基，C3_6環(huán)烷基，C 3_6環(huán)烷基Cp6烷基，或C6_1(l芳基；或者，R 4和R4a與其所連 的N原子一起形成5-6兀的雜環(huán)基； 各R5和R5a獨(dú)立地為H，或C3_6環(huán)烷基；或者，R 5和R5a與其所連的碳原子一起形成C3_6 碳環(huán)基； R6為CV4烷基或C6_1Q芳基； 其中，各R7獨(dú)立地為C3_6環(huán)烷基，或C6_ 1(l芳基C^4烷基； 其中，各R8和R8a獨(dú)立地為氫，C^4烷氧基，C6_ 1(l芳基，或C3_6環(huán)烷基；或者，R8和R8a與 其所連的碳原子一起形成C3_6碳環(huán)基； 其中，所述的R2, R3, R4, R4a，R5, R5a，R6, R7, R8和R8a中所述的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基， 環(huán)烷基烷基，芳基烷基，碳環(huán)基和所述的R1所代表的子結(jié)構(gòu)式，可以獨(dú)立地被F，Cl，Br, C^4 燒基，M基，Cp4燒氧基，氛基，輕基，Cp4燒氣基，氧代（=0)，乙醜基，二氣甲基或硝基，單取 代或相同或不同的多取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中， R1為以下子結(jié)構(gòu)式：
R2 為 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; R3為H，甲基，乙基，或丙基； 或者R2和R3與其所連的碳原子一起形成如下子結(jié)構(gòu)式：
其中，所述R2和R3與其所連的碳原子一起形成的子結(jié)構(gòu)式可 以被R7NH-C( = 0)-，苯基亞甲基，或R8R8aCH-C( = 0)-，單取代或相同或不同的多取代； 其中，R4為H，甲基，乙基，丙基，異丙基，1-乙基-丙基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基 亞甲基，2_氣-苯基或3_氣-苯基； R4a為甲基，乙基，丙基，異丙基，1-乙基-丙基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基亞甲基， 2- 氟-苯基或3-氟-苯基；或者，R4和R4a與其所連的N原子一起形成如下子結(jié)構(gòu)式：
各R5和R5a獨(dú)立地為H，環(huán)丙基，環(huán)戊基，或者環(huán)己基；或者，R5和R 5a與其所連的碳原子 一起形成環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，或者環(huán)己基； R6為甲基，乙基，丙基，異丙基，2_氣-苯基或3_氣-苯基； 其中，R7為環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，或苯基亞甲基； 其中，各R8和R8a獨(dú)立地為氫，甲氧基，乙氧基，苯基，環(huán)戊基，環(huán)己基，2-氟-苯基或 3- 氟-苯基；或者，R8和R8a與所連的碳原子一起形成環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，或者環(huán)己基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的取代吡唑類衍生物，其為如式（IIb)或式（IIab)所示的取代 吡唑類衍生物，或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代 謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，
其中： R2 為 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; R3為H，或Cp4烷基； 或者R2和R3與其所連的碳原子一起形成如下子結(jié)構(gòu)式：
其中，所述R2和 R3與其所連的碳原子一起形成的子結(jié)構(gòu)式可以被R7NH-C( = 0)-，C6_1(l芳基CV6烷基，或 R8R8aCH-C( = 0)-，單取代或相同或不同的多取代； 其中，R4為C2_6烷基； R4a為Cp6烷基，或者，R4和R4a與其所連的N原子一起形成以下子結(jié)構(gòu)式：
R5和R5a與其所連的碳原子一起形成5-6元的碳環(huán)基； R6為CV4烷基； 其中，R7為C3_6環(huán)烷基，或C6_1(l芳基Cg烷基； 其中，各R8和R8a獨(dú)立地為氫，CV4烷氧基，C6_ 1(l芳基，或C3_6環(huán)烷基；或者，R8和R8a與 其所連的碳原子一起形成C3_6碳環(huán)基； 其中，所述的R2, R3, R4, R4a，R5, R5a，R6, R7, R8和R8a中所述的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基， 環(huán)烷基烷基，芳基烷基，碳環(huán)基和所述的R1所代表的子結(jié)構(gòu)式，可以獨(dú)立地被F，Cl，Br, C1 _4 燒基，氣基，C1 _4燒氧基，氛基，輕基，C1 _4燒氣基，氧代（=0)，乙醜基，二氣甲基或硝基，單 取代或相同或不同的多取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中， R2 為 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; 其中，R4為乙基，丙基，異丙基，丁基或1-乙基-丙基； R4a為甲基，乙基，異丙基，丁基，1-乙基-丙基或戊基，或者，R4和R4a與其所連的N原 子一起形成以下子結(jié)構(gòu)式：
R5和R5a與其所連的碳原子一起形成環(huán)戊基或者環(huán)己基； R6為甲基，乙基，異丙基，丙基或丁基； R3為H，甲基，乙基，或丙基； 或者R2和R3與其所連的碳原子一起形成如下子結(jié)構(gòu)式：
其中，所述R2和R3與其所連的碳原子一起形成的子結(jié)構(gòu)式可 以被R7NH-C( = 0)-，苯基亞甲基，或R8R8aCH-C( = 0)-，單取代或相同或不同的多取代； 其中，各R7獨(dú)立地為環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，或苯基亞甲基； 其中，各R8和R8a獨(dú)立地為氫，甲氧基，乙氧基，苯基，環(huán)戊基或環(huán)己基；或者，R8和R 8a與 所連的碳原子一起形成環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，或者環(huán)己基； 其中，所述的R2, R3, R4, R4a，R5, R5a，R6, R7, R8和R8a中所述的甲基，乙基，丙基，異丙基，丁 基，1 -乙基-丙基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基亞甲基，碳環(huán)基，環(huán)丙基，環(huán)戊基， 苯基，環(huán)己基，苯基亞甲基和所述的R 1所代表的子結(jié)構(gòu)式，可以獨(dú)立地被F，Cl, Br, CV4烷 基，氣基，C1 _4燒氧基，氛基，輕基，C1 _4燒氣基，氧代（=0)，乙醜基，二氣甲基或硝基，單取 代或相同或不同的多取代。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的結(jié)構(gòu)：

或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，溶劑化物，水合物，代謝產(chǎn)物， 酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥。
9. 藥物組合物，包含如權(quán)利要求1所述的化合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀 釋劑，輔劑和媒介物的至少一種。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中更進(jìn)一步地包含附加治療劑，這些附加治 療劑為化學(xué)治療藥物，抗增殖劑，免疫抑制劑，免疫刺激劑，用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物 及用于治療肺纖維化的藥物的至少一種。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述的附加治療劑是苯丁酸 氮芥（chlorambucil)，美法侖（melphalan)，環(huán)憐酸胺（cyclophosphamide)，異 環(huán)磷酰胺（ifosfamide)，白消安（busulfan)，卡莫司?。╟armustine)，洛莫司汀 (Iomustine)，鏈月尿佐菌素（streptozocin)，J頓 f白（cisplatin)，卡 f白（carboplatin)， 奧沙利鉬（oxaliplatin)，達(dá)卡巴嗪（dacarbazine)，替莫唑胺（temozolomide)，丙 卡巴餅（procarbazine)，甲氨蝶呤（methotrexate)，氟尿啼陡（fIuorouraci 1)，阿 糖胞苷（cytarabine)，吉西他濱（gemcitabine)，巰基 票呤（mercaptopurine)，氟達(dá) 拉濱（fludarabine)，長(zhǎng)春堿（vinblastine)，長(zhǎng)春新堿（vincristine)，長(zhǎng)春瑞濱 (vinorelbine)，紫杉醇（paclitaxel)，多西紫杉醇（docetaxel)，拓?fù)涮婵担╰opotecan)， 伊立替康（irinotecan)，依托泊苷（etoposide)，曲貝替定（trabectedin)，更生 霉素（dactinomycin)，多柔比星（doxorubicin)，表柔比星（epirubicin)，道諾霉 素（daunorubicin)，米托蒽醌（mitoxantrone)，博來霉素（bleomycin)，絲裂霉素 C(mitomycin)，伊沙匹隆（ixabepilone)，他莫昔芬（tamoxifen)，氟他胺（flutamide)，戈 那瑞林類似物（gonadorelin analogues)，甲地孕麗（megestrol)，強(qiáng)的松（prednidone)， 地塞米松（dexamethasone)，甲潑尼龍（methylprednisolone)，沙利度胺（thalidomide)， 干擾素 α (interferon alfa)，亞葉酸I丐（Ieucovorin)，西羅莫司（sirolimus)，西羅莫 司脂化物（temsirolimus)，依維莫司（everolimus)，阿法替尼（afatinib)，alisertib， amuvatinib，阿帕替尼（apatinib)，阿西替尼（axitinib)，硼替佐米（bortezomib)，波舒替 尼（bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布（cediranib)，crenolanib，克卓替尼 (crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，達(dá)沙替尼（dasatinib)，dovitinib， 厄洛替尼（erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼（gefitinib)，ibrutinib，?？?替尼（icotinib)，伊馬替尼（imatinib)，iniparib，拉巾白替尼（Iapatinib)，lenvatinib， linifanib，linsitinib，馬賽替尼（masitinib)，momelotinib，莫替沙尼（motesanib)， 來那替尼（neratinib)，尼羅替尼（nilotinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，巾白[!坐 中白 尼(pazopanib), pictilisib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼（saracatinib)，saridegib，索拉非尼（sorafenib)， 舒尼替尼（sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib， trametinib，凡德他尼（vandetanib)，veliparib，威羅菲尼（vemurafenib)，vismodegib， volasertib，阿侖單抗（alemtuzumab)，貝伐單抗（bevacizumab)，brentuximab vedotin， 卡妥索單抗（catumaxomab)，西妥昔單抗（cetuximab)，地諾單抗（denosumab)，吉妥 珠單抗（gemtuzumab)，伊匹單抗（ipilimumab)，尼妥珠單抗（nimotuzumab)，奧法木 單抗（ofatumumab)，帕尼單抗（panitumumab)，利妥昔單抗（rituximab)，托西莫單抗 (tositumomab)，曲妥珠單抗（trastuzumab)，或它們的組合。
13. 使用權(quán)利要求1所述的化合物或權(quán)利要求9所述的藥物組合物，來防護(hù)，處理，治療 或減輕患者由歐若拉激酶所介導(dǎo)的疾病的用途。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中歐若拉激酶是歐若拉-A激酶或歐若拉-B激酶。
15. -種使用權(quán)利要求1所述的化合物或權(quán)利要求9所述的藥物組合物來制備用于防 護(hù)，處理，治療或減輕患者增殖性疾病的藥物的用途。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述增殖性疾病是指結(jié)直腸癌，胃癌，乳腺癌， 肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲狀腺癌，膀胱癌，腎癌，腦瘤，頸癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥，惡 性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，動(dòng)脈粥樣硬化，肺纖維化，白血病，淋巴癌，風(fēng)濕性疾病，慢性炎癥， 冷球蛋白血癥，非淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤，丘疹性黏蛋白沉積癥、家族性脾性貧血、多發(fā)性骨髓 瘤、淀粉樣變，孤立性漿細(xì)胞瘤，重鏈病，輕鏈病，惡性淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞白血病，原發(fā)性 巨球蛋白血癥，半分子病，單核細(xì)胞白血病，原發(fā)性巨球蛋白血癥紫癜，繼發(fā)性良性單克隆 丙種球蛋白病，溶骨性病變，骨髓瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，淋巴母細(xì)胞瘤，部分非霍奇金淋 巴瘤，Sezary綜合征，傳染性單核細(xì)胞增多癥，急性組織細(xì)胞增多癥，霍奇金淋巴瘤，毛細(xì)胞 白血病，結(jié)腸癌，直腸癌，腸道息肉，憩室炎，結(jié)腸炎，胰腺炎，肝炎，小細(xì)胞肺癌，神經(jīng)母細(xì)胞 瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤，胰島細(xì)胞瘤，甲狀腺髓樣癌，黑色素瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，子宮癌， 慢性肝炎，肝硬化，卵巢癌，膽囊炎，頭頸部鱗癌，消化道惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌，宮頸癌， 睪丸腫瘤，膀胱癌或骨髓瘤。
【文檔編號(hào)】C07D491/08GK104211692SQ201410245663
【公開日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2014年6月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月4日
【發(fā)明者】劉兵, 張英俊, 張吉泉, 李燕平, 楊學(xué)綺, 張健存, 鄭常春 申請(qǐng)人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司