三環(huán)稠雜環(huán)類核苷氨基磷酸酯化合物、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一類三環(huán)稠雜環(huán)類核苷氨基磷酸酯化合物、其制備方法、含有該核苷氨基磷酸酯化合物的組合物，以及所述化合物或組合物作為病毒感染性疾病治療藥物的用途，特別是作為病毒性肝炎治療藥物的用途。
【專利說明】三環(huán)稠雜環(huán)類核苷氨基磷酸酯化合物、其制備方法及應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類三環(huán)稠雜環(huán)類核苷氨基磷酸酯化合物、 其制備方法、含有該核苷氨基磷酸酯化合物的組合物，以及所述化合物或組合物作為病毒 感染性疾病治療藥物的用途，特別是作為病毒性肝炎治療藥物的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 丙型肝炎病毒（HCV)是引起大多數(shù)非甲非乙型肝炎的主要病原體。丙型肝炎病毒 感染是導(dǎo)致慢性肝病，如肝硬化和肝癌的主要健康問題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全世界 有超過2億的受感染人口，一旦感染，只有約20%的人可清除病毒，其余的人將攜帶HCV。
[0003] HCV是一種屬于黃病毒科的病毒，是黃病毒家族中的有包膜正鏈RNA病毒。單鏈 HCV RNA基因組的長度約9500核苷酸，含單個開放讀框（0RF)，編碼一個約3000個氨基酸 的大聚合蛋白。
[0004] HCV與黃病毒科中的另外兩個屬即瘟病毒屬和黃病毒屬的基因結(jié)構(gòu)相似。目前，治 療HCV感染的標(biāo)準(zhǔn)方法有干擾素以及干擾素和利巴韋林聯(lián)合療法。不過，僅50%的治療者 對該方法都有反應(yīng)，且干擾素具有明顯的副作用，例如流行性感冒樣癥狀、體重減低以及疲 乏無力，而干擾素和利巴韋林聯(lián)合療法則產(chǎn)生相當(dāng)大的副作用，包括溶血、貧血癥和疲乏。
[0005] 長期以來，由于缺乏合適的體外病毒復(fù)制的細(xì)胞模型，開發(fā)新型的抗HCV藥物進(jìn) 展緩慢。直到1999年，Lohmann建立了在肝癌細(xì)胞中可以高水平自主復(fù)制的亞基因組復(fù)制 模型（復(fù)制子），該模型為選擇性雙順反子亞基因組HCV RNA復(fù)制子系統(tǒng)，其被公認(rèn)為是HCV RNA體外復(fù)制模型研究獲得突破進(jìn)展的里程碑。復(fù)制子在人肝癌細(xì)胞株Huh7細(xì)胞株中能高 水平的自主復(fù)制。研究發(fā)現(xiàn)復(fù)制子在細(xì)胞中復(fù)制對宿主細(xì)胞生長和代謝無明顯影響，高水 平復(fù)制與病毒基因組的適應(yīng)性突變和宿主細(xì)胞的容受性有關(guān)。這些研究結(jié)果為選擇性HCV 全序列基因組復(fù)制子的研究奠定了基礎(chǔ)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個目的在于提供用于治療和/或預(yù)防HCV感染的通式（I)所示的三環(huán) 稠雜環(huán)類核苷氨基磷酸酯化合物、其立體異構(gòu)體、前體藥物、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶 劑合物，
[0007]

【權(quán)利要求】
1.三環(huán)稠雜環(huán)類核苷氨基磷酸酯化合物、其立體異構(gòu)體、前體藥物、藥學(xué)上可接受的 鹽、水合物、溶劑合物或結(jié)晶，如通式（I)所示，
P*表不手性憐原子， 其中， (1) R1選自H和烷基，所述烷基任選被一個或多個烷基、烷氧基、烷氨基、鹵素、羥基、氨 基、硝基、氰基、烷基?；?、氨基?；⑼榘被；?、磺酰基、亞磺?；?、巰基、芳基或雜芳基取 代； (2) R2選自H、烷基、氨基酰基、芳基和雜芳基，所述烷基任選被一個或多個烷基、烷氧 基、鹵素、羥基、氨基、單烷氨基、雙烷氨基、芳基或雜芳基取代； (3) R3為不存在，或選自燒基、稀基、塊基、燒氧基、齒素、齒代燒基、燒基氣基、燒基橫醜 基、烷基磺酰氨基、氨磺?；榛?、齒代烷氧基、羥基、硝基、氨基、單烷氨基、雙烷氨基、酰氨 基、酯基、-CN、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基； ⑷ D 選自-(CRalRa2) m0-、- (CRalRa2) mS-、-SO-、-S02-、-CO-、-N (Rb) -、-N (Rb) -CO-、-C (RclR 。2) _，其中所述的Ral、Ra2各自為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烯基或鹵代烯基，或者R al、Ra2與它 們連接的C 一起構(gòu)成環(huán)燒基，所述的m為0或1，所述的Rb為不存在、氧、燒基、燒基橫醜基 或燒基撰基，所述的Rd、R c^各自為氫*、齒素、燒基、齒代燒基、稀基或齒代稀基，或當(dāng)Rd、Ru 均為燒基時，C可與Rd、1?。2構(gòu)成環(huán)燒基； (5) D1選自氧、硫、-SO-、-S02_、-CO-、-N(Rd) -、- (CH)n-,其中所述的Rd為不存在、氫、燒 基或齒代烷基，所述的η為0、1或2,所述的-(CH) n-任選被烷氧基、烷氨基、齒素、羥基、氨 基、硝基、氰基、烷基酰基、氨基?；?、烷氨基酰基、磺?；?、亞磺?；?、巰基、芳基或雜芳基取 代； (6) 641 各自為-N-或-CH-; (7) " = w為單鍵或雙鍵，其中兩個K 均為單鍵，或者個"="為單鍵,而另 個為雙鍵；和 (8) 環(huán)T選自： a、 芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述的芳環(huán)或雜芳環(huán)可以被&取代，其中R4為烷基、烯基、炔基、烷氧 基、齒素、齒代燒基、齒代燒氧基、輕基、硝基、氣基、單燒氣基、雙燒氣基、燒基醜基、氣基醜 基、烷氨基?；?、酰氨基、-CN、芳基或雜芳基；和 b、 環(huán)烷烴或雜環(huán)烷烴，所述的環(huán)烷烴或雜環(huán)烷烴可以被R4取代，其中R4為烷基、烯基、 塊基、燒氧基、齒素、齒代燒基、齒代燒氧基、輕基、硝基、氣基、單燒氣基、雙燒氣基、燒基醜 基、氨基酰基、烷氨基酰基、酰氨基、-CN、芳基或雜芳基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其立體異構(gòu)體、前體藥物、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶 劑合物或結(jié)晶，其中 R1選自H和CV6烷基，所述烷基任選被一個或多個CV6烷基、Cp 6烷氧基、Cp6烷氨基、 鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、Cp6烷基?；?、氨基酰基、CV6烷氨基?；?、磺?；?、亞磺?；?、 巰基、芳基或雜芳基取代； R2選自HXp6烷基、氨基?；?、芳基和雜芳基，所述烷基任選被一個或多個CV6烷基、CV 6 烷氧基、鹵素、羥基、氨基、單Cp6烷氨基、雙Cp6烷氨基、芳基或雜芳基取代；和 R3為不存在，或選自Cp6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、Cp6烷氧基、氟、氯、溴、鹵代CV6烷基、 CV6烷基氨基、Cp6烷基磺?；?、Cp6烷基磺酰氨基、氨磺酰基Cp 6烷基、齒代Cp6烷氧基、羥 基、硝基、氨基、單Cp6烷氨基、雙Cp 6烷氨基、-CN、酰氨基、酯基、C38環(huán)烷基、C3_8雜環(huán)烷基、 芳基和雜芳基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物、其立體異構(gòu)體、前體藥物、藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物或結(jié)晶，其中 D 選自-(CRalRa2) m0-、- (CRalRa2) mS-、-SO-、-SO2-、-CO-、-N (Rb) -、-N (Rb)-CO-和-C (RcA2)-，所述的Ral、Ra2各自為氫、Cp 6烷基、鹵素、鹵代CV6烷基、C2_6烯基或 鹵代C 2_6烯基，或者Ral、Ra2與它們連接的C 一起構(gòu)成C3_8環(huán)烷基，所述的m為0或1，所述的 Rb為不存在、氫、CV6烷基、CV6烷基磺酰基或CV6烷基羰基，所述的L、R e2各自為氫、鹵素、 CV6烷基、C2_6烯基或鹵代C2_6烯基，或當(dāng)L、R ci2均選自Cp3烷基時，C可與L、Rci2構(gòu)成C3_ 7 環(huán)烷基；優(yōu)選 D 選自-(CRalRa2) m0-、- (CRalRa2) mS-、-SO-、-S02-、-CO-、-N (Rb) -、-N (Rb) -CO-和 -C (RclRJ -，所述的Ral、Ra2各自為氫、甲基或乙基，所述的m為0或1，所述的Rb為不存在、 氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲基磺酰基或甲基羰基，所述的R clA2各自為氫、氟、 甲基、乙基、C2_4烯基或鹵代C 2_4烯基，或當(dāng)L、Rci2均為甲基時，C可與L、Rci2構(gòu)成環(huán)丙基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3之任一項的化合物、其立體異構(gòu)體、前體藥物、藥學(xué)上可接受的 鹽、水合物、溶劑合物或結(jié)晶，其中D1選自氧、硫、-SO-、_S0 2_、-CO-、-N(Rd)-和-(CH)n-，所 述的Rd為不存在、氫、Cp 6烷基或鹵代CV6烷基，所述的η為0、1或2,所述的-(CH)n-任選 被Cp 6燒氧基、Cp6燒氣基、齒素、輕基、氣基、硝基、氛基、Cp6燒基醜基、氣基醜基、Cp 6燒氣 基酰基、磺?；?、亞磺?；?、巰基、芳基或雜芳基取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至3之任一項的化合物、其立體異構(gòu)體、前體藥物、藥學(xué)上可接受的 鹽、水合物、溶劑合物或結(jié)晶，其中環(huán)T選自至少含有一個雜原子的五元芳雜環(huán)及六元芳雜 環(huán)、苯環(huán)、C 3_8環(huán)烷烴和C3_8雜環(huán)烷烴，優(yōu)選環(huán)T選自至少含有一個Ν、0或S雜原子的五元雜 芳環(huán)及六元芳雜環(huán)、苯環(huán)、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一項的化合物、其立體異構(gòu)體、前體藥物、藥學(xué)上可接受的 鹽、水合物、溶劑合物或結(jié)晶，其中D1為不存在，則D、Gj 1與它們連接的苯環(huán)構(gòu)成苯并五元 或六元環(huán)，如通式（II)所示，
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其立體異構(gòu)體、前體藥物、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶 劑合物或結(jié)晶，所述的化合物為以下具體結(jié)構(gòu)的化合物及其非對應(yīng)異構(gòu)體：

8.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-7之任一項的化合物、其立體異構(gòu)體、前體藥物、藥 學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或結(jié)晶和藥學(xué)可接受的載體。
9. 權(quán)利要求1-7之任一項的化合物、其立體異構(gòu)體、前體藥物、藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物、溶劑合物或結(jié)晶或權(quán)利要求8的藥物組合物，其用于治療黃病毒科病毒，尤其是丙型 肝炎病毒感染。
10. 用于治療和/或預(yù)防黃病毒科病毒，尤其是丙型肝炎病毒感染的方法，包括向需要 其的個體給予治療有效量的權(quán)利要求1-7之任一項的化合物、其立體異構(gòu)體、前體藥物、藥 學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或結(jié)晶或權(quán)利要求8的藥物組合物。
11. 權(quán)利要求1-7之任一項的化合物或權(quán)利要求8的藥物組合物在制備用于治療和/ 或預(yù)防黃病毒科病毒，尤其是丙型肝炎病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07H19/10GK104231023SQ201410245982
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年6月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月6日
【發(fā)明者】王勇, 趙立文, 畢勝, 高毅平, 王德忠, 陳宏雁, 劉陽, 張倉, 張文萍, 南陽 申請人:南京圣和藥業(yè)有限公司