N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基) -3-氨基丙酸乙酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種達(dá)比加群酯中間體的制備方法。該方法過(guò)程為：a)以3-氨基-4-甲氨基苯甲酸為起始原料，經(jīng)氯乙酰氯環(huán)合得將2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。b)2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在草酰氯作用下形成2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯。c)2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯與3-(吡啶-2-基)氨基丙酸乙酯縮合得N-(2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-?；?-N-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯。該合成路線未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，且原材料價(jià)廉易得；單元操作簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】N- (2-氯甲基-1 -甲基-1 H-苯并咪唑-5-酰基)-N-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā) 明涉及一種N- (2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-?；?-N-(吡啶_2_基)-3-氨基丙酸乙酯(達(dá)比加群酯中間體)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]N-(2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-?；?-N-(吡啶-2-基)_3_氨基丙酸乙酯是德國(guó)Boehringer Ingelheim公司研發(fā)上市的新型抗凝血藥達(dá)比加群酯(DabigatranEtexi Iate )的重要中間體，其文獻(xiàn)報(bào)道(W02011061080等)提供了一種合成方法，我們進(jìn)行過(guò)合成，其存在的主要問(wèn)題是N-(吡啶-2-基)-N-(4-甲胺基-3-硝基苯甲?；?-3-氨基丙酸乙酯的溶解性問(wèn)題，導(dǎo)致氫化反應(yīng)需要大量的溶劑溶解，且回收率和純度較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種新的N-(2_氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-?；?-N-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯(達(dá)比加群酯中間體)的制備方法。
[0004]本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采取的技術(shù)方案是:
一種N- (2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-?；?-N-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:
(1)以3-氨基-4-甲氨基苯甲酸為起始原料，經(jīng)氯乙酰氯環(huán)合得2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸；
(2)所述2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在酰氯的作用下發(fā)生氯代反應(yīng)生成2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯；
(3)所述2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯與3-(吡啶-2-基)氨基丙酸乙酯發(fā)生縮合反應(yīng)生成所述的N-(2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-?；?-N-(吡唳~2~基)-3-氨基丙酸乙酯。
[0005]優(yōu)選的，步驟(1)中，所述氯乙酰氯與原料3-氨基-4-甲氨基苯甲酸的摩爾比為(0.9~2):1。
[0006]優(yōu)選的，步驟(1)中，所述環(huán)合反應(yīng)發(fā)生在氯乙酰氯/有機(jī)溶劑體系，所述有機(jī)溶劑為一種或多種的下列溶劑:乙酸乙酯、乙腈、DMF或甲酰胺。
[0007]優(yōu)選的，步驟(1)中，所述環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)溫度5(Tl50°C，反應(yīng)時(shí)間為I~24h ;優(yōu)選反應(yīng)溫度5(T70°C，反應(yīng)時(shí)間為I~3h。
[0008]優(yōu)選的，步驟(2)中，所述2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在酰氯/有機(jī)溶劑體系發(fā)生氯代反應(yīng)生成2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯；所述有機(jī)溶劑為一種或多種的下列溶劑:二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈。
[0009]優(yōu)選的，步驟(2)中，所述酰氯為草酰氯、氯化亞砜或氯甲酸酯。
[0010]優(yōu)選的，步驟(2)中，氯代反應(yīng)的反應(yīng)溫度O~100°C，反應(yīng)時(shí)間0.5~24h ;優(yōu)選反應(yīng)溫度15~20°C，反應(yīng)時(shí)間0.5~2h。
[0011]優(yōu)選的，步驟(3)中，所述2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯與原料3-(吡啶-2-基)氨基丙酸乙酯的摩爾比為(0.9~2):1。
[0012]優(yōu)選的，步驟(3)中，所述縮合反應(yīng)在有機(jī)溶劑體系中發(fā)生，所述有機(jī)溶劑為一種或多種的下列溶劑:乙酸乙酯、乙腈、DMF、甲酰胺。
[0013]優(yōu)選的，步驟(3)中，所述縮合反應(yīng)溫度(T80°C，反應(yīng)時(shí)間為I~24h ;優(yōu)選反應(yīng)溫度15~20°C，反應(yīng)時(shí)間為I~2h。
[0014]上述制備方法用化學(xué)反應(yīng)方程式表示如下:
【權(quán)利要求】
1.一種N-(2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-?；?-N-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)以3-氨基-4-甲氨基苯甲酸為起始原料，經(jīng)氯乙酰氯環(huán)合得2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸； (2)所述2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在酰氯的作用下發(fā)生氯代反應(yīng)生成2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯； (3)所述2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯與3-(吡啶-2-基)氨基丙酸乙酯發(fā)生縮合反應(yīng)生成所述的N-(2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-?；?-N-(吡唳~2~基)-3-氨基丙酸乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，所述氯乙酰氯與原料3-氨基-4-甲氨基苯甲酸的摩爾比為(0.擴(kuò)2):1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，所述環(huán)合反應(yīng)發(fā)生在氯乙酰氯/有機(jī)溶劑體系，所述有機(jī)溶劑為一種或多種的下列溶劑:乙酸乙酯、乙腈、DMF或甲酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求 1所述的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，所述環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)溫度5(Tl50°C，反應(yīng)時(shí)間為I~24h ;優(yōu)選反應(yīng)溫度5(T70°C，反應(yīng)時(shí)間為I~3h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在酰氯/有機(jī)溶劑體系發(fā)生氯代反應(yīng)生成2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯；所述有機(jī)溶劑為一種或多種的下列溶劑:二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述酰氯為草酰氯、氯化亞砜或氯甲酸酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，氯代反應(yīng)的反應(yīng)溫度O~100°C，反應(yīng)時(shí)間0.5~24h ;優(yōu)選反應(yīng)溫度15~20°C，反應(yīng)時(shí)間0.5~2h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(3)中，所述2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯與原料3-(吡啶-2-基)氨基丙酸乙酯的摩爾比為(0.9~2):1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(3)中，所述縮合反應(yīng)在有機(jī)溶劑體系中發(fā)生，所述有機(jī)溶劑為一種或多種的下列溶劑:乙酸乙酯、乙腈、DMF、甲酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(3)中，所述縮合反應(yīng)溫度(T80°C，反應(yīng)時(shí)間為I~24h ;優(yōu)選反應(yīng)溫度15~20°C，反應(yīng)時(shí)間為I~2h。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK104003977SQ201410245997
【公開(kāi)日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2014年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月5日
【發(fā)明者】林志剛, 劉艷琴, 徐軍, 江岳恒, 蔡彤
申請(qǐng)人:雅本化學(xué)股份有限公司