一種5＇-乙硫基四氮唑的精制方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種5'-乙硫基四氮唑的精制方法。精制方法包括如下步驟：（1）將疊氮鈉、硫氰酸乙酯、溴化鋅、去離子水加入常壓反應(yīng)器中反應(yīng)，得到5'-乙硫基四氮唑鋅鹽；（2）向步驟（1）中得到的5'-乙硫基四氮唑鋅鹽溶液滴加氫氧化鈉溶液，攪拌反應(yīng)，生成5'-乙硫基四氮唑鈉鹽；（3）向步驟（2）中得到的5'-乙硫基四氮唑鈉鹽溶液滴加試劑鹽酸，攪拌、降溫，析出5'-乙硫基四氮唑粗品；（4）將步驟（3）中析出的5'-乙硫基四氮唑粗品用去離子水重結(jié)晶得到5'-乙硫基四氮唑精制品。本發(fā)明能耗低，不使用有機(jī)溶劑作溶媒，設(shè)備投資少，降低了三廢排放，減輕了污水處理壓力，降低生產(chǎn)成本，產(chǎn)品收率高和產(chǎn)品的質(zhì)量好。
【專(zhuān)利說(shuō)明】—種5’ -乙硫基四氮唑的精制方法
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】:
本發(fā)明涉及一種5’ -乙硫基四氮唑的制備方法，特別涉及一種5’ -乙硫基四氮唑的精制方法，屬于醫(yī)藥化工產(chǎn)品合成、純化【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】:
5’-乙硫基四氮唑用于新一代頭孢類(lèi)抗生素的合成、用于抗真菌藥物合成的中間體、在精細(xì)化工方面也可作為光敏穩(wěn)定劑使用，改善鹵化銀類(lèi)的光敏物質(zhì)在貯藏期的穩(wěn)定性、普通精細(xì)化學(xué)品例如以它為原料合成的金屬抗氧化，極壓抗磨添加劑等有著穩(wěn)定的需求量以及作為DNA/RNA的合成，得到的21-0-TBDMS作為抗愛(ài)滋病、抗病毒的生化藥物。目前國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)廠家大多以DMF或甲苯等有機(jī)溶劑作為反應(yīng)體系溶劑，在相轉(zhuǎn)移催化劑的催化下，經(jīng)過(guò)萃取、蒸餾、分離等復(fù)雜的工序制備5’ -乙硫基四氮唑產(chǎn)品。在現(xiàn)有制備5’ -乙硫基四氮唑的方法中，存在工藝流程復(fù)雜，操作步驟繁多，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，生產(chǎn)過(guò)程中廢氣量大，有機(jī)溶劑省耗多，廢水難生化，對(duì)操作人員的身體影響較大。
[0002]
【發(fā)明內(nèi)容】
:
本發(fā)明目的是，用來(lái)彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種生產(chǎn)工藝流程簡(jiǎn)單的5’-乙硫基四氮唑的精制方法。
[0003]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
一種5’ -乙硫基四氮唑的精制方法，包括以下幾個(gè)步驟:
(1)合成5’-乙硫基四氮唑鋅鹽:將硫氰酸乙酯、疊氮鈉、溴化鋅和去離子水加入反應(yīng)容器中，在溫度為50~100°C的條件下攪拌20~48 hr反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至2(TC以下，離心、洗滌、干燥得到5’ -乙硫基四氮唑鋅鹽；
(2)合成5’-乙硫基四氮唑鈉鹽:將步驟(1)中得到的5’ -乙硫基四氮唑鋅鹽在溫度低于40°C的條件下，攪拌下滴加30%氫氧化鈉溶液，反應(yīng)結(jié)束后，得到5’ -乙硫基四氮唑鈉鹽；
(3)合成5’-乙硫基四氮唑粗品:步驟(2)中得到的5’ -乙硫基四氮唑鈉鹽在溫度低于500C的條件下，攪拌下滴加試劑鹽酸，調(diào)節(jié)至PH=I~2，滴加完畢，降溫至4°C以下，析晶，得到5’-乙硫基四氮唑粗品；
(4)精制:將步驟(3)中得到的5’-乙硫基四氮唑粗品溶解在去離子水中，加熱至50~80°C，使5’ -乙硫基四氮唑粗品完全溶解，降溫析晶，經(jīng)干燥處理后得到5’ -乙硫基四氮唑精制品。
[0004]所述的一種5’-乙硫基四氮唑的精制方法，步驟(1)中硫氰酸乙酯、疊氮鈉、溴化鋅和去離子水的摩爾比為:1:1.2~1.5:0.5~1.0:10~20。
[0005]所述的一種5’ -乙硫基四氮唑的精制方法，步驟(1)中攪拌反應(yīng)時(shí)間為4~24 hr。
[0006]所述的一種5’ -乙硫基四氮唑的精制方法，步驟(1)反應(yīng)在水相溶液中進(jìn)行。
[0007]所述的一種5’-乙硫基四氮唑的精制方法，步驟(2)中5’-乙硫基四氮唑鋅鹽和30%氫氧化鈉摩爾比為:1:1.8~3.5。
[0008]所述的一種5’-乙硫基四氮唑的精制方法，步驟(3)中5’-乙硫基四氮唑鈉鹽和試劑級(jí)鹽酸的摩爾比1:0.9~3.0，其中，步驟(3)中所述試劑鹽酸的濃度為31%~38%。
[0009]所述的一種5’ -乙硫基四氮唑的精制方法，步驟(4)中所述的5’ -乙硫基四氮唑粗品和去離子水的重量比為1:1~6，優(yōu)選3~6。
[0010]根據(jù)所述的精制方法得到5’ -乙硫基四氮唑。
[0011]本發(fā)明的有益效果如下:生產(chǎn)過(guò)程中不使用有機(jī)溶劑，降低了“三廢”的排放量，減輕了污水的處理壓力，優(yōu)化了員工的工作環(huán)境，降低了生產(chǎn)設(shè)備要求，降低了生產(chǎn)成本。工藝重量收率(以疊氮鈉計(jì))為110%，產(chǎn)品含量為99.5%以上，產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0012]圖1是合成反應(yīng)結(jié)構(gòu)示意圖。
[0013]【具體實(shí)施方式】:
為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
[0014]實(shí)施例1
一種5’ -乙硫基四氮唑的精制方法，包括以下幾個(gè)步驟:
(1)在500ml帶攪拌裝置的三口燒瓶中，依次加入4mol(72ml)的去離子水、0.48mol疊氮鈉、0.4mol硫氰酸乙酯和0.20mol溴化鋅，開(kāi)動(dòng)攪拌裝置，加熱升溫至10(TC，常壓反應(yīng)24 hr,反應(yīng)完畢，降溫至20°C以下，離心、洗滌、干燥得到5’ -乙硫基四氮唑鋅鹽59.4g(0.184mol)；
(2)將得到的5’-乙硫基四氮唑鋅鹽32.3g (0.1Omol)降溫至常溫，控制溫度為40°C以下，滴加0.18mol配成30%d的NaOH溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)5 hr,反應(yīng)完畢，得到5’ -乙硫基四氮唑鈉鹽溶液。該5’ -乙硫基四氮唑鈉鹽溶液直接用于下一步反應(yīng)；
(3)將(2)中得到5’-乙硫基四氮唑鈉鹽溶液lmol，控制溫度為50°C以下，滴加約
0.9mol (約81ml) 38%試劑鹽酸，調(diào)節(jié)pH至I~2，滴加完畢，降溫至4°C以下，析晶，得到5’ -乙硫基四氮唑粗品21.8 g。
[0015](4)在250ml帶攪拌裝置的三口燒瓶中，加入66ml的去離子水，將步驟(3)中得到的5’ -乙硫基四氮唑粗品21.8g加入三口燒瓶中，再加入2g活性炭，開(kāi)動(dòng)攪拌裝置，加熱升溫至80°C，攪拌30 min,趁熱過(guò)濾，濾液降溫至4°C以下，放置過(guò)夜，過(guò)濾、干燥得到5’ -乙硫基四氮唑精制品18.5g，HPLC檢測(cè)含量99.56%。
[0016]實(shí)施例2
一種5’ -乙硫基四氮唑的精制方法，包括以下幾個(gè)步驟:
(1)在500ml帶攪拌裝置的三口燒瓶中，依次加入20mol(360ml)的去離子水、0.6mol疊氮鈉、0.4mol硫氰酸乙酯、0.4mol溴化鋅，開(kāi)動(dòng)攪拌裝置，加熱升溫至100°C，常壓反應(yīng)24 hr,反應(yīng)完畢，降溫至20°C以下，離心、洗滌、干燥得到5’ -乙硫基四氮唑鋅鹽59.2g(0.184mol)；
(2)將得到的5’-乙硫基四氮唑鋅鹽59.2g (0.184mol)降溫至常溫，控制溫度為40°C以下，滴加0.644mol 30%的NaOH溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)5 hr,反應(yīng)完畢，得到5’ -乙硫基四氮唑鈉鹽溶液。該5’ -乙硫基四氮唑鈉鹽溶液直接用于下一步反應(yīng)；
(3)將(2)中得到5’-乙硫基四氮唑鈉鹽溶液lmol，控制溫度為50°C以下，滴加約3mol(約270ml )31%試劑鹽酸溶液，調(diào)節(jié)pH至I~2，滴加完畢，降溫至4°C以下，析晶，得到5’ -乙硫基四氣唑粗品44.2g。
[0017](4)在500ml帶攪拌裝置的三口燒瓶中，加入265ml (265g)的去離子水，將步驟
(3)中得到的5’ -乙硫基四氮唑粗品44.2g加入三口燒瓶中，再加入2g活性炭，開(kāi)動(dòng)攪拌裝置，加熱升溫至50°C，攪拌30 min,趁熱過(guò)濾，濾液降溫至4°C以下，放置過(guò)夜，過(guò)濾、干燥得到5’ -乙硫基四氮唑精制品37.6g，HPLC檢測(cè)含量99.68%。
[0018] 以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書(shū)及其等效物界定。
【權(quán)利要求】
1.一種5’ -乙硫基四氮唑的精制方法，其特征在于，包括以下幾個(gè)步驟: (1)合成5’-乙硫基四氮唑鋅鹽:將硫氰酸乙酯、疊氮鈉、溴化鋅和去離子水加入反應(yīng)容器中，在溫度為50~100°C的條件下攪拌20~48 hr反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至2(TC以下，離心、洗滌、干燥得到5’ -乙硫基四氮唑鋅鹽； (2)合成5’-乙硫基四氮唑鈉鹽:將步驟(1)中得到的5’ -乙硫基四氮唑鋅鹽在溫度低于40°C的條件下，攪拌下滴加30%氫氧化鈉溶液，反應(yīng)結(jié)束后，得到5’ -乙硫基四氮唑鈉鹽； (3)合成5’-乙硫基四氮唑粗品:步驟(2)中得到的5’ -乙硫基四氮唑鈉鹽在溫度低于500C的條件下，攪拌下滴加試劑鹽酸，調(diào)節(jié)至PH=I~2，滴加完畢，降溫至4°C以下，析晶，得到5’-乙硫基四氮唑粗品； (4)精制:將步驟(3)中得到的5’-乙硫基四氮唑粗品溶解在去離子水中，加熱至50~80°C，使5’ -乙硫基四氮唑粗品完全溶解，降溫析晶，經(jīng)干燥處理后得到5’ -乙硫基四氮唑精制品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5’-乙硫基四氮唑的精制方法，其特征在于，步驟(1)中硫氰酸乙酯、疊氮鈉、溴化鋅和去離子水的摩爾比為:1:1.2~1.5:0.5~1.0:10~20。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5’-乙硫基四氮唑的精制方法，其特征在于，步驟(1)中攪拌反應(yīng)時(shí)間為4~2 4 hr。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5’-乙硫基四氮唑的精制方法，其特征在于，步驟(1)反應(yīng)在水相溶液中進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5’-乙硫基四氮唑的精制方法，其特征在于，步驟(2)中5’ -乙硫基四氮唑鋅鹽和30%氫氧化鈉摩爾比為:1: 1.8~3.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5’-乙硫基四氮唑的精制方法，其特征在于，步驟(3)中5’ -乙硫基四氮唑鈉鹽和試劑級(jí)鹽酸的摩爾比1:0.9~3.0。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種5’-乙硫基四氮唑的精制方法，其特征在于，步驟(3)中所述的試劑鹽酸濃度為31%~38%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5’-乙硫基四氮唑的精制方法，其特征在于，步驟(4)中所述的5’ -乙硫基四氮唑粗品和去離子水的重量比為1:1~6，優(yōu)選3~6。
9.根據(jù)以上任一權(quán)利要求所述的一種5’-乙硫基四氮唑的精制方法得到5’ -乙硫基四氮唑。
【文檔編號(hào)】C07D257/04GK104003953SQ201410246096
【公開(kāi)日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2014年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月5日
【發(fā)明者】李清平, 徐志丹 申請(qǐng)人:湖北百諾捷生物科技有限公司