一種羅氟司特中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種羅氟司特中間體的制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。該方法以3-溴-4-羥基苯甲醛為起始原料，通入二氟一氯甲烷進(jìn)行氟甲基化，氟甲基化產(chǎn)物經(jīng)氧化、水解、最后與鹵代甲基環(huán)丙烷縮合得羅氟司特中間體3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的制備方法原料易得、整個(gè)反應(yīng)路線產(chǎn)率較高、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本較低等特點(diǎn)，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】—種羅氟司特中間體的制備方法
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種羅氟司特中間體3_(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003]羅氟司特(rofIumilast)，化學(xué)名為3-(環(huán)丙甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺，是德國(guó)Altana公司研發(fā)的磷酸二酯酶4 ( P D E-4 )抑制劑，2010年7月經(jīng)歐盟批準(zhǔn)首次于德國(guó)上市，臨床用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名Daxas，2011年3月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。羅氟司特是新型CCffD治療藥物。它通過(guò)抑制PDE-4減少炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病對(duì)肺組織造成的損傷。
[0004]羅氟司特結(jié)構(gòu)式如下。
【權(quán)利要求】
1.一種羅氟司特中間體的制備方法，其特征在于:該方法以3-溴-4-羥基苯甲醛為起始原料，通入二氟一氯甲烷進(jìn)行氟甲基化，氟甲基化產(chǎn)物經(jīng)氧化、水解、最后與鹵代甲基環(huán)丙烷縮合得羅氟司特中間體3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于包括以下步驟: a、以3-溴-4-羥基苯甲醛為起始原料，通入二氟一氯甲烷進(jìn)行氟甲基化得到3-溴-4-( 二氟甲氧基)苯甲醛； b、3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛經(jīng)雙氧水氧化得到3-溴-4- ( 二氟甲氧基)苯甲酸； C、3-溴-4- (二氟甲氧基)苯甲酸在催化劑作用下，經(jīng)強(qiáng)堿水解得到3-羥基-4- ( 二氟甲氧基)苯甲酸； d、3-羥基-4- (二氟甲氧基)苯甲酸在催化劑和堿的作用下，與鹵代甲基環(huán)丙烷縮合得羅氟司特中間體3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟a中3-溴-4-羥基苯甲醛與二氟一氯甲烷的摩爾比為1:(1~10)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟b中3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛與雙氧水的摩爾比為1: (3~8)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2 所述的制備方法，其特征在于步驟c在8(Tl40°C、1~3個(gè)大氣壓下水解反應(yīng)4-20h。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于步驟c中 3-溴-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸與鹵代甲基環(huán)丙烷的摩爾比為1:(1~2)； 所述催化劑為8-羥基喹啉銅。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟c中3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸與強(qiáng)堿的摩爾比為1: (2~10);所述強(qiáng)堿是質(zhì)量濃度為10%~50%的KOH或NaOH水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于 步驟d中3-羥基-4- (二氟甲氧基)苯甲酸與鹵代甲基環(huán)丙烷的摩爾比為1: (1-2); 所述鹵代甲基環(huán)丙烷為氯代甲基環(huán)丙烷或溴代甲基環(huán)丙烷； 所述催化劑為K1、Na1、ZnI2或CuI2 ； 堿與3-羥基-4- (二氟甲氧基)苯甲酸的摩爾比為(1.5-4):1，所述堿為K2CO3、Na2C03、氨水或三乙胺。
【文檔編號(hào)】C07C65/26GK103992220SQ201410246215
【公開日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2014年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月5日
【發(fā)明者】孫捷, 王延風(fēng), 吳忠玉, 孫敬勇, 張磊, 竇春水, 汪海洋, 趙愛(ài)慧, 余洋, 周亞南 申請(qǐng)人:山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所