N-3-磺酰乙胺取代-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新型含磺酰胺取代基的環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物，其結(jié)構(gòu)式為：式中R1為苯基、取代的苯基及雜環(huán)芳烴基。其制法為：將1-羧基-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯與氯甲酸乙酯反應(yīng)后，在NaN3作用下生成1-?；B氮-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯；1-酰基疊氮-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯經(jīng)Curtius重排生成對(duì)應(yīng)的異氰酸酯，異氰酸酯與乙二胺反應(yīng)得到N-3-(2-氨基)乙基-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲，然后在堿性條件下與相應(yīng)磺酰氯反應(yīng)生成目標(biāo)環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物。本發(fā)明化合物有相當(dāng)好的抗驚厥活性，而且制備方法簡(jiǎn)單、產(chǎn)率較高。
【專利說明】N-3-磺酰乙胺取代-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種乙內(nèi)酰脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]乙內(nèi)酰脲(hydantoin)又稱海因，自1861年被發(fā)現(xiàn)以來,一直吸引了人們的廣泛關(guān)注。有些乙內(nèi)酰脲衍生物具有獨(dú)特的藥理活性，在醫(yī)藥方面有廣泛的應(yīng)用。其中，一種具有代表性的是苯妥英鈉，化學(xué)名5 —乙基一 5 —苯基乙內(nèi)酰脲，它是治療癲癇的常見藥物。但是，臨床發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用苯妥英鈉可引起牙齦增生，副作用大。
[0003]20世紀(jì)80年代以來，隨著對(duì)癲癇發(fā)病機(jī)制的深入研究，同時(shí)闡明了抗癲癇藥的作用機(jī)制，在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了一些新抗癲癇藥。目前國(guó)外已批準(zhǔn)臨床上應(yīng)用的新抗癲癇藥物有:唑尼沙胺、奧卡西平、拉莫三嗪、非氨酯、氨己烯酸、加巴噴丁、噻加賓、托吡酯8種，而在國(guó)內(nèi)上市的僅兩種，即托吡酯(妥泰Topamax)和拉莫三嗪(Lamotrigine)。新抗癲癇藥雖然部分改善了一些抗癲癇藥的缺點(diǎn)，但大多數(shù)新藥仍可伴發(fā)某些特殊的不良反應(yīng)，比如認(rèn)知功能障礙、急性眼部癥狀、嚴(yán)重的過敏反應(yīng)等等。以上種種弊端使得我們必須著眼于新型抗癲癇藥物的研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的問題是提供一種乙內(nèi)酰脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
[0005]本發(fā)明提供的乙內(nèi)酰脲衍生物是N-3-磺酰乙胺取代-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物，其結(jié)構(gòu)式為:
【權(quán)利要求】
1.N-3-磺酰乙胺取代-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物，其結(jié)構(gòu)式為:
2.權(quán)利要求1所述N-3-磺酰乙胺取代-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物的制備方法，其特征是:將1-羧基_2，2- 二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯與氯甲酸乙酯在一 20~0°C反應(yīng)20~30分鐘后，在疊氮化鈉作用下生成1-?；B氮_2，2- 二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯；1-?；B氮-2，2- 二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯在35~110°C下經(jīng)Curtius重排生成對(duì)應(yīng)的異氰酸酯，得到的異氰酸酯與乙二胺在5~50°C下反應(yīng)得到N-3-乙胺-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲，然后在一 20~0°C和堿性條件下與化合物I反應(yīng)生成N-3-磺酰乙胺取代-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲；其中化合物I的結(jié)構(gòu)式如下:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是:乙二胺的用量為異氰酸酯摩爾量的I~10倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是:1_羧基_2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯與氯甲酸乙酯的用量摩爾比為1:1~3。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是=NaN3的用量為1-羧基_2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯摩爾量的I~4倍。
6.權(quán)利要求1所述的N-3-磺酰乙胺取代-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物在制備治療驚厥發(fā)作藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK103980205SQ201410246364
【公開日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2014年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月5日
【發(fā)明者】胡先明, 李金平, 劉鵬, 肖玉玲 申請(qǐng)人:武漢格羅寧根醫(yī)藥科技有限公司