一類含2-巰基苯并噻唑和三唑雜環(huán)的萘酰亞胺化合物，其制備方法及其應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類含2-巰基苯并噻唑和三唑雜環(huán)的萘酰亞胺化合物及其應用。所述化合物具有通式Y的結構。本發(fā)明以“非萘并”的方式引入五元三氮唑環(huán)來增大萘酰亞胺母體的共軛面積，同時連接活性基團巰基苯并噻唑，設計合成了一類具有廣泛的抗腫瘤活性的化合物，該類化合物對宮頸癌、肝癌、乳腺癌等多種不同組織來源的腫瘤細胞的正常生長具有較好的抑制作用。
【專利說明】一類含2-巰基苯并噻唑和三唑雜環(huán)的萘酰亞胺化合物，其制備方法及其應用

【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及生物有機合成領域中的一類含2-巰基苯并噻唑和三唑雜環(huán)的萘酰亞胺化合物，其制備方法及其應用。

【背景技術】
[0002]20世紀70年代初，Brafia研究小組第一次設計并合成了一系列3-硝基萘酰亞胺衍生物，并對這些化合物進行了體外和體內(nèi)的抗腫瘤測試。其中安奈菲特(Amonafide)和米托萘胺(Mitonafide)是非常著名的兩個化合物。Amonafide是最早進行臨床研究的萘酰亞胺衍生物之一，對人宮頸癌Hela，人鼻咽癌KB及白血病P388，HL-60表現(xiàn)出良好的抑制作用。Mitonafide對人宮頸癌Hela和人鼻咽癌KB細胞有強烈的抑制效果。Mitonafide和Amonafide作用機理比較相似，同樣為DNA嵌入劑，在拓撲異構酶II的介入下誘導DNA鏈的斷裂，影響DNA正常的生理功能，從而達到一致癌細胞增殖的作用。目前Amonafide處于臨床II其月，臨床表現(xiàn)出骨髓抑制的毒副作用。雖然Costanza等人報道Amonafide對晚期乳腺癌有治療作用，但是由于其強烈的毒副作用不得不中止其進一步的研究。Mitonafide在臨床上的不良反應是造成較大的中樞神經(jīng)毒性，目前終止了該化合物的臨床研究。
[0003]含硫雜環(huán)在靶向分子的設計中有重要的作用。Ott在萘酰亞胺中引入巰基苯并噻唑，合成了一系列硫取代的萘酰亞胺衍生物，測試表明該系列物質(zhì)主要作用于拓撲異構酶I，或者II型并且有光毒性，這在光動力學治療癌癥上有著重要的意義。
[0004]三唑類化合物可以通過干擾內(nèi)皮細胞增殖來抑制血管生成，故而作為血管生成抑制劑用于惡性血液病、前列腺癌、腎癌、肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等疾病的輔助治療中。例如化合物E4896目前正處于臨床III期試驗，可用于乳腺癌、肺癌、晚期卵巢癌、腎癌的治療，另外對小分子肺癌活性實驗結果表明:其可以減少51%的血管生成。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是以4-溴-1，8萘酐為起始原料，以“非萘并”的方式引入五元三氮唑環(huán)來增大萘酰亞胺母體的共軛面積，同時連接活性基團巰基苯并噻唑，設計合成了一類含2-巰基苯并噻唑和三唑雜環(huán)的萘酰亞胺化合物。擴展萘酰亞胺衍生物的多樣性，改善分子的生物學活性，從而提高其抗腫瘤性能。
[0006]本發(fā)明解決上述技術問題所采用的技術方案是:一類含2-巰基苯并噻唑和三唑雜環(huán)的萘酰亞胺化合物，其特征在于所述化合物具有通式Y的結構:
[0007]

【權利要求】
1.一類含2-巰基苯并噻唑和三唑雜環(huán)的萘酰亞胺化合物，其特征在于所述化合物具有通式Y的結構:
通式 Y 中:R 選自-CH2CH2N (CH3) 2、-CH2CH2N (CH2CH3) 2、-CH2CH2CH2N (CH3) 2、-CH2CH2N (CH2CH2)2NH、-CH2CH2OH, -CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2N(CH2CH3)2 或-CH2CH2CH2CH315
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物選自: N-(N’，N’ -二甲基胺基乙基)-6-(4-((苯并噻唑-2-巰基)甲基)-[1，2，3]_三唑)萘酰亞胺； N-(N’，N’ -二乙基胺基乙基)-6-(4-((苯并噻唑-2-巰基)甲基)-[1，2，3]_三唑)萘酰亞胺； N-(N’，N’ -二甲基胺基丙基)-6-(4-((苯并噻唑-2-巰基)甲基)-[1，2，3]_三唑)萘酰亞胺；N-(2’ -哌嗪基乙基)-6-(4-((苯并噻唑-2-巰基)甲基)-[1，2，3]_三唑)萘酰亞胺； N-(2’ -羥基乙基)-6-(4-((苯并噻唑-2-巰基)甲基)-[1，2，3]_三唑)萘酰亞胺； 或N-丁基-6-(4-((苯并噻唑-2-巰基)甲基)-[1，2，3]_三唑)萘酰亞胺。
3.權利要求1或2所述化合物的制備方法，包括以下步驟:先以4-溴-1，8萘酐與疊氮鈉反應得中間體4-疊氮-1，8-萘酰亞胺，溴丙炔與2-巰基苯并噻唑反應得到中間體2-(2-炔-1-丙基硫代)苯并[d]噻唑，兩個中間體在抗壞血酸鈉和五水硫酸銅催化下反應得到4- (4-((苯并噻唑-2-巰基)甲基)-[I，2，3]-三唑)-1，8萘酐，4- (4-((苯并噻唑-2-巰基)甲基)_[1，2，3]-三唑)-1，8萘酐再與相應的胺基烴經(jīng)過氨基縮合得到所述化合物。
4.權利要求1或2所述的化合物在抑制腫瘤細胞生長中的應用。
5.根據(jù)權利要求4所述的應用，其特征在于所述的腫瘤細胞包括MCF-7乳腺癌細胞、Hela子宮頸癌細胞和SMMC-7721肝癌細胞。
【文檔編號】C07D417/14GK104072493SQ201410246653
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年6月5日 優(yōu)先權日:2014年6月5日
【發(fā)明者】李曉蓮, 尹方敏, 張英利, 劉馨月, 趙赫, 門澤宇 申請人:大連理工大學