一種制備硫代巴比妥酸化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種制備如式I所示的硫代巴比妥酸化合物的方法，在有機(jī)溶劑中，將丙二酸二酯化合物或其衍生物和硫脲與異丙醇鋁，在一定的條件下環(huán)合反應(yīng)得硫代巴比妥酸化合物（式I）；該方法收率高，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在收率低的問題，該方法工廠化操作更容易、有效和環(huán)保，有利于規(guī)模化生產(chǎn)。
【專利說明】一種制備硫代巴比妥酸化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種制備硫代巴比妥酸化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]二羥基-2-巰基嘧啶(2-硫代巴比妥酸)及其衍生物是有機(jī)合成及制藥重要中間體，4，6- 二羥基-2-巰基嘧啶用于生產(chǎn)鹽酸普魯卡因、普魯卡因胺鹽酸鹽，對氨甲基苯甲酸、葉酸、苯佐卡因、退嗽、頭孢菌素V、對氨基苯甲酰谷氨酸、貝尼爾，以及生產(chǎn)活性艷紅M-8B、活性紅紫X-2R以及濾光劑、彩色膠片成色劑、金屬表面除銹劑、防曬劑等。
[0003]文獻(xiàn)《5-亞芐基硫代巴比妥酸的合成及結(jié)構(gòu)表征》[江蘇技術(shù)師范學(xué)院學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)]一文中公開了采用丙二酸二乙酯和硫脲在乙醇鈉存在下合成了硫代巴比妥酸的方法，反應(yīng)體系中有無水乙醇。類似的方法在文獻(xiàn)EP2006288 Al、W02008/135785 Al、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals[ 2006, vol.49, # 4 p.339-343] > Australian Journal of Chemistry [1990 , vol.43, # I p.55 - 62]等中均有報(bào)道，但是，以原料丙二酸二乙酯或其類似物和硫脲與乙醇鈉反應(yīng)，收率僅40%左右，收率太低，生產(chǎn)成本高，不適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。
[0004]另外，有文獻(xiàn)報(bào)道以原料丙二酸二乙酯或其衍生物和硫脲與甲醇鈉反應(yīng)制備硫代巴比妥酸化合物，如文獻(xiàn) US2013/23544 Al、US2013/79357 Al、US2013/158051Al、W02012/110986 Al、W02011/10 1740 Al、European Journal of MedicinalChemistry [2012, vol.54，p.159-174]等中報(bào)道，以原料丙二酸二乙酯或其衍生物和硫脲在
與甲醇鈉反應(yīng)，收率為80~84%，獲得的收率有一定提高，但對于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)來說，收率仍不理想。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]鑒于上述原因，本發(fā)明提供了一種新的方法，采用式II為原料與硫脲與異丙醇鋁在一定條件下反應(yīng)合成式I所示的巴比妥酸化合物，收率高，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在收率低的問題。
[0006]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為:
一種制備如式I所示的硫代巴比妥酸化合物的方法，所述的方法是:在有機(jī)溶劑中，式II所示的化合物與硫脲在異丙醇鋁存在的條件下環(huán)合反應(yīng)得式I所示的硫代巴比妥酸化合物；
【權(quán)利要求】
1.一種制備如式I所示的硫代巴比妥酸化合物的方法，其特征在于:在有機(jī)溶劑中，式II所示的化合物與硫脲在異丙醇鋁存在的條件下環(huán)合反應(yīng)得式I所示的硫代巴比妥酸化合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、二甲苯和鹵代烷類化合物中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于:所述環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)溫度不低于-10°c，所述環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間不低于I小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于:所述環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10°C~80。。。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于:所述環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為I~20小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于:物料的添加順序?yàn)?先向反應(yīng)器中加入硫脲和有機(jī)溶劑，30°C -50°C加熱溶解；再加入式II所示的化合物，控制溫度在-10°C -80°C，最后向容器中加入異丙醇鋁，異丙醇鋁的加入總時(shí)間不超過4小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述硫脲與式II化合物的摩爾比為0.5 ~10:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述異丙醇鋁與式II化合物的摩爾比為0.1~5:1。
9.基于權(quán)利要求1所述的方法在專用生產(chǎn)設(shè)備中進(jìn)行生產(chǎn)的方法，其特征在于:所述的專用生產(chǎn)設(shè)備包括:反應(yīng)釜(I)、過濾槽(2)、酸化池(3)、真空干燥箱(4)、有機(jī)溶劑回收池(5)和廢液池(6)，所述反應(yīng)釜(I)和酸化池(3)內(nèi)均設(shè)有用于攪拌物料的攪拌器，所述反應(yīng)釜(I)至少連接有兩個(gè)物料進(jìn)入管道(7 )，所述反應(yīng)釜(I)的底部與所述過濾槽(2 )通過帶閥門的管道相連通，所述過濾槽(2 )與有機(jī)溶劑回收池(5 )通過帶閥門的管道相連通，所述有機(jī)溶劑回收池(5)與廢液池(6)通過帶閥門的管道相連通，所述酸化池(3)與過濾槽(2)通過帶閥門的管道相連通；將硫脲和有機(jī)溶劑通過物料進(jìn)入管道(7)加入至所述反應(yīng)釜(I)中，30°C -50°C加熱溶解，再通過該管道向反應(yīng)釜(I)中加入式II所示的化合物，控制溫度在-10°C -80°C，再通過另一物料進(jìn)入管道(7)向反應(yīng)釜(I)中加入式II所示的化合物，控制加入時(shí)間不超過I個(gè)小時(shí)，控制溫度在-10°C -80°C，反應(yīng)1-20小時(shí)；然后在IO0C _20°C條件下攪拌I小時(shí)，反應(yīng)液通過管道通入過濾槽(2)中過濾，濾液進(jìn)入有機(jī)溶劑回收池(5)中回收有機(jī)溶劑，廢液進(jìn)入廢液池(6)中，過濾得到的固體物轉(zhuǎn)移至酸化池(3)中，加水溶解后，在0°C -10°C條件下加入有機(jī)酸進(jìn)行酸化，調(diào)節(jié)pH為5~7，攪拌I小時(shí)后將所得液體通過管道通入過濾槽(2)中過濾,濾液進(jìn)入有機(jī)溶劑回收池(5)中回收有機(jī)溶劑，廢液進(jìn)入廢液池(6)中，得到的固體轉(zhuǎn)移至真空干燥箱(4)中干燥得到產(chǎn)品。
【文檔編號】C07D239/66GK103992279SQ201410248479
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月6日
【發(fā)明者】陳小舟 申請人:重慶華邦勝凱制藥有限公司