薯蕷皂苷元氨基酸衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了薯蕷皂苷元作為先導(dǎo)化合物，經(jīng)相應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)制備了一系列氨基酸衍生物，溶解性考查發(fā)現(xiàn)衍生物的溶解性比原料藥薯蕷皂苷元有所增加，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明，薯蕷皂苷元的氨基酸衍生物具有體外抗腫瘤活性，對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞Caco-2、人胃腺癌細(xì)胞MGC-709、人肺腺癌細(xì)胞SPC-A-1、人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH-SY5Y均有不同程度的生長(zhǎng)抑制作用，抗腫瘤活性與母核化合物薯蕷皂苷元相當(dāng)。
【專利說(shuō)明】薯蕷皂苷元氨基酸衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及薯蕷皂苷元的氨基酸衍生物的制備方法，確切的說(shuō)是以從中藥中提取 分離出的原料藥薯蕷皂苷元為先導(dǎo)化合物，制備一系列衍生物，以抗腫瘤活性為指標(biāo)進(jìn)行 結(jié)構(gòu)修飾，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 薯蕷皂苷元（diosgenin)是一類留體皂苷元，廣泛存在于薯蕷科、百合科、石竹科、 薔薇科等植物，是多種植物的有效成分，也是合成留體激素類藥物的重要原料，具有抗腫 瘤，降血脂，降血糖，抗血栓，抗炎等顯著的藥理活性，特別它的抗腫瘤作用更是引起了國(guó)內(nèi) 外學(xué)者的極大關(guān)注。
[0003] 薯蕷皂苷元抗腫瘤機(jī)制研究已見(jiàn)很多報(bào)道，可能通過(guò)調(diào)節(jié)AKT、MAPK、NF-JB等通 路，引起P53活化，增加 COX、FAS等表達(dá)，發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或抗增殖活性。
[0004] 我們?cè)趯?duì)薯蕷皂苷元進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)：口服薯蕷皂苷元因?yàn)槠?強(qiáng)疏水性無(wú)法通過(guò)胃腸道生物膜進(jìn)入血液而廣泛分布于血管外組織中，如胃腸壁，生物利 用度非常差，故只能選擇消化道腫瘤為薯蕷皂苷元口服制劑的臨床適應(yīng)癥。這不僅限制了 薯蕷皂苷元制劑在臨床上對(duì)其它腫瘤的使用，更限制了薯蕷皂苷元其它生理活性的臨床應(yīng) 用。
[0005] 口服藥物在吸收之前必須先溶解于胃腸道消化液中，然后才能以被動(dòng)擴(kuò)散或主動(dòng) 轉(zhuǎn)運(yùn)等方式通過(guò)消化道粘膜，進(jìn)入血液循環(huán)。難溶性藥物在消化液中的溶出通常為其吸收 的限速階段。因此，提高薯蕷皂苷元及其制劑的溶解度和溶出速度成為改善其口服給藥生 物利用度的首要步驟。然而諸如超微粉碎技術(shù)、自微乳化技術(shù)、液固壓縮技術(shù)等藥劑學(xué)增溶 手段只能在一定程度和范圍內(nèi)改善難溶性藥物的溶解度，因此只有在藥物設(shè)計(jì)階段通過(guò)對(duì) 其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與改造，才能大大提高藥物的溶解度和溶出度。目前，常見(jiàn)的方法和手段主 要是將有效成分通過(guò)與酸或堿生成鹽、成酯、或進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾形成以共價(jià)鍵結(jié)合親水 性大分子的前體藥物。通過(guò)這些途徑均可增加難溶性藥物的水溶性，有利于藥物在胃腸道 的吸收。吸收后的前體藥物在體內(nèi)通過(guò)水解或酶解等作用轉(zhuǎn)化為原藥而發(fā)揮療效。然而， 與酸或堿成鹽的方法有很大局限性，只有具有酸性或堿性的成分才可以使用該方法；而且 并不是一味的提高溶解度就可以提高生物利用度，有些難溶性藥物盡管吸收緩慢，但生物 利用度卻很高，分析可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，如維生素類藥物的吸收就屬于需要載體、需要 消耗能量的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，它們往往具有較好的口服生物利用度。
[0006] 氨基酸為一種兩親性化合物，引入到藥物分子結(jié)構(gòu)中，一方面可改善藥物的溶解 度；另一方面，氨基酸類化合物(寡肽）在小腸的吸收過(guò)程是耗能的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn) 的載體主要是寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因此，氨基酸類化合物(寡肽）的引入可能會(huì)加強(qiáng)藥物的主動(dòng) 轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)藥物的吸收，提高藥物的口服生物利用度。
[0007] 因此，本發(fā)明的目的在于對(duì)薯蕷皂苷元化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，制備一系列衍生物， 以期尋找口服生物利用度較高的衍生物。根據(jù)我國(guó)常見(jiàn)腫瘤發(fā)病疾病，選擇了人結(jié)腸癌細(xì) 胞Caco-2、人胃腺癌細(xì)胞MGC-709、人肺腺癌細(xì)胞SPC-A-1、人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH-SY5Y等 四種腫瘤細(xì)胞進(jìn)行體外活性篩選，從而進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明在于提供一種以薯蕷皂苷元為先導(dǎo)化合物合成一系列具有抗腫瘤作用的 薯蕷皂苷元氨基酸衍生物。
[0009] 本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)：
[0010] 一種具有抗腫瘤活性的薯蕷皂苷元衍生物，其結(jié)構(gòu)特征為：
[0011]

【權(quán)利要求】
1. 本發(fā)明涉及一種薯蕷皂苷元衍生物，其結(jié)構(gòu)特征為：
其中：R位可以連不同氨基酸基，如L-丙氨酸基、L-纈氨酸基、L-苯丙氨酸基、L-脯氨 酸基。其中衍生物L(fēng)-纈氨酸薯蕷皂苷元酯為新化合物。詳細(xì)制備方法見(jiàn)說(shuō)明書。
2. 根據(jù)上述權(quán)利要求所述的薯蕷皂苷元氨基酸基衍生物在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及其在 制備抗腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
3. 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)是：本發(fā)明設(shè)計(jì)并制備了一系列氨基酸薯蕷皂苷元酯類化合物，原料來(lái) 源豐富，合成路線簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，適合規(guī)?；a(chǎn)。該類化合物提高了薯蕷皂苷元的溶解性， 與薯蕷皂苷元相比，抗腫瘤活性相當(dāng)。
【文檔編號(hào)】C07J71/00GK104250282SQ201410250801
【公開日】2014年12月31日 申請(qǐng)日期:2014年6月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月9日
【發(fā)明者】何忠梅, 祝洪艷, 趙巖, 郜玉鋼, 陳紅巖, 李闊, 南敏倫, 徐冰芳 申請(qǐng)人:吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)