一種用于合成石杉堿甲的中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于合成石杉堿甲的中間體的制備方法，包括步驟為：以3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶為原料用N-溴代丁二酰亞胺進(jìn)行取代得到取代產(chǎn)物，所述取代產(chǎn)物與乙酰乙酸甲酯反應(yīng)后在碘化亞銅的作用下關(guān)環(huán)得到2-甲氧基-6-羥基-7,8-二氫-5-喹啉羧酸甲酯。通過上述方式，本發(fā)明的用于合成石杉堿甲的中間體的制備方法，該方法合成反應(yīng)成本低，能夠有效的降低生產(chǎn)成本，反應(yīng)條件溫和，保證操作人員的安全，精制過程方便且操作簡單，反應(yīng)產(chǎn)物質(zhì)量好、收率高、且環(huán)保效果好。
【專利說明】-種用于合成石杉堿甲的中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種用于合成石杉堿甲的中間體的制備方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默?。ˋD)臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知障礙、行為紊亂和日常生活能力衰退， 這些癥狀與膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)缺乏有關(guān)，據(jù)此確立了擬膽堿治療的理論基礎(chǔ)。1993年，石杉堿 甲作為抗癡呆藥被美國FDA批準(zhǔn)上市，為膽堿酯酶抑制劑。石杉堿甲（商品名哈伯因）是從 中草藥千層塔中分離到的有效單體，是一種新型的可逆性乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑，能 選擇性地結(jié)合和抑制皮質(zhì)和海馬的AChE，阻止AChE催化水解，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)，改善 AD患者的臨床癥狀。動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)石杉堿甲口服后對皮質(zhì)AChE的抑制強(qiáng)度高于國外同類 產(chǎn)品多奈哌齊的24倍，具有更好的生物利用度，且更易透過血腦屏障。1996年，我國批準(zhǔn)其 為二類新藥。
[0003] 對石杉堿甲的逆合成分析如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種用于合成石杉堿甲的中間體的制備方法，其特征在于，包括步驟為：以 3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶為原料用N-溴代丁二酰亞胺進(jìn)行取代得到取代產(chǎn)物，所述取 代產(chǎn)物與乙酰乙酸甲酯反應(yīng)后在碘化亞銅的作用下關(guān)環(huán)得到2-甲氧基-6-羥基-7, 8-二 氫-5-喹啉羧酸甲酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述取代反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間是12小時(shí)， 所述取代反應(yīng)結(jié)束后用亞磷酸二乙酯處理得到所述取代產(chǎn)物即3-溴-2-(溴甲基）-6-甲 氧基批陡。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述取代產(chǎn)物與乙酰乙酸甲酯反應(yīng) 的過程為：在〇°C下往鈉氫和四氫呋喃的混合液中滴加乙酰乙酸甲酯，攪拌15分鐘，滴加二 異丙基氨基鋰后攪拌20分鐘，再冷卻至-78°C，滴加所述3-溴-2-(溴甲基）-6-甲氧基吡 啶的四氫呋喃溶液，〇°C下攪拌2小時(shí)，氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，得到（3-溴-6-甲氧基吡 啶-2-取代）-3-羰基戊酸甲酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述關(guān)環(huán)反應(yīng)是將（3-溴-6-甲氧基 吡啶-2-基）-3-羰基戊酸甲酯、碳酸銫、L-脯氨酸、碘化亞銅、二氧六環(huán)混合并用氮?dú)庵脫Q 后回流8小時(shí)得到2-甲氧基-6-羥基-7, 8-二氫-5-喹啉羧酸甲酯。
【文檔編號】C07D215/48GK104151240SQ201410255987
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年6月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月11日
【發(fā)明者】張凱 申請人:蘇州景泓生物技術(shù)有限公司