一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于抗生素合成的【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的涉及一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法。一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法，包括以下步驟：（1）鹽酸頭孢替安酯粗品的制備；（2）鹽酸頭孢替安酯粗品的精制。該方法簡化了鹽酸頭孢替安酯的反應(yīng)步驟，簡化操作過程，降低生產(chǎn)成本。
【專利說明】一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于抗生素合成的【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的涉及一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸頭孢替安酯是抗菌廣譜的第二代頭孢菌素，其對內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，可用于敏感致病菌葡萄球菌、肺炎球菌、嗜血流感桿菌等所引起的以下感染:咽喉炎、肺炎、毛囊炎、淋巴結(jié)炎、乳腺炎、中耳炎急性支氣管炎、慢性支氣管炎等。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)中制備鹽酸頭孢替安酯時(shí)，多以頭孢替安碳酸鉀為原料與1-碘乙基環(huán)己基碳酸酯進(jìn)行酯化，然后將得到的頭孢替安酯用鹽酸成鹽后得到鹽酸頭孢替安酯，但是頭孢替安碳酸鉀價(jià)格昂貴，阻礙了該工藝的大規(guī)模使用。
[0004]在ΕΡ0163433Α2中報(bào)道了一種通過鹽酸頭孢替安、碳酸鉀和1_碘乙基環(huán)己基碳酸酯在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)制備鹽酸頭孢替安酯的方法，在用色譜柱對產(chǎn)品進(jìn)行洗脫后，其收率仍較低，因而該方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)的需要。CN101955493中提到了一種鹽酸頭孢替安酯鹽酸鹽的制備方法，該方法先制備碳酸鉀后再進(jìn)行酯化反應(yīng)。但該方法制備的頭孢替安酯鹽酸鹽收率偏低，尤其是異構(gòu)體比例偏高，不符合藥典的要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目 的在于針對目前對于鹽酸頭孢替安酯的制備中存在制備原料價(jià)格昂貴，成本高；制備所得的收率偏低、異構(gòu)體比例偏高的問題，而提供一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法，該方法簡化了鹽酸頭孢替安酯的反應(yīng)步驟，簡化操作過程，降低生產(chǎn)成本。
[0006]本發(fā)明的技術(shù)方案為:一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法，包括以下步驟:
(O鹽酸頭孢替安酯粗品的制備:a.首先在50~100°C下將溶劑和1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯進(jìn)行混合，然后加入碘化鈉并攪拌I~1.5小時(shí)；
b.在步驟a所得溶液中加入有機(jī)堿或無機(jī)堿以及鹽酸頭孢替安，在50~80°C回流的條件下攪拌反應(yīng)15~20min,制得頭孢替安酯粗品；
c.向步驟b所得的頭孢替安酯粗品中通入鹽酸氣體，過濾得到土黃色的鹽酸頭孢替安酯固體；
(2)鹽酸頭孢替安酯粗品的精制:a.將所得的鹽酸頭孢替安酯粗品加入至第一溶劑中，攪拌溶解；
b.將第二溶劑加入至步驟a所得的溶液中，攪拌析晶得到白色粉末的鹽酸頭孢替安酯。
[0007]所述步驟(1)中按重量份鹽酸頭孢替安:1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯:碘化鈉:有機(jī)堿或無機(jī)堿為1: (2~2.5): (2~5): (2~3)。
[0008]所述步驟(1)中b步驟在60~80°C回流的條件下攪拌反應(yīng)。
[0009]所述步驟(1)中b步驟在70~80°C回流的條件下攪拌反應(yīng)。[0010]所述步驟(1)中a步驟中的溶劑為二氯甲烷，石油醚，乙醚，95%乙醇，異丙醇，乙醚,正丁醇中的一種或幾種。
[0011]所述步驟(1)中b步驟中有機(jī)堿或無機(jī)堿為吡啶，碳酸鈉，碳酸鉀，三乙胺，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀中的一種或者幾種。
[0012]所述步驟(2)中a步驟中第一溶劑為二氯甲烷，石油醚，乙醚，95%乙醇，異丙醇，乙醚，正丁醇中任何一種或幾種。
[0013]所述步驟(2)中b步驟中第二溶劑為二氯甲烷，石油醚，乙醚，乙醇，異丙醇，乙醚，正丁醇中的一種或幾種溶劑。
[0014]所述步驟(2)中b步驟中析晶的溫度為-30~-10°C ;優(yōu)選-30~_20°C，最優(yōu)選為-30 ~-25 °C。
[0015]所述步驟(2)中b步驟中析晶的時(shí)間為I~8小時(shí)；優(yōu)選2~5小時(shí)，最優(yōu)選3~4小時(shí)。
[0016]本發(fā)明的有益效果為:本發(fā)明提供的一鍋法鹽酸頭孢替安酯的方法，采用了 1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯、鹽酸頭孢替安、碘化鈉、有機(jī)堿或無機(jī)堿。包括鹽酸頭孢替安與1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯發(fā)生反應(yīng)后，通入鹽酸氣，制備鹽酸頭孢替安酯粗品；鹽酸頭孢替安酯的精制。
[0017]本發(fā)明提供的方 法能使得鹽酸頭孢替安酯收率不低于60%，異構(gòu)體的比例比不高于2%，所采用的方法可以避免色譜柱的使用，最大程度上減少反應(yīng)的步驟，降低成本的同時(shí)能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0018]下面對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的說明。
[0019]本發(fā)明制備方法為將鹽酸頭孢替安、1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯、碘化鈉和有機(jī)堿或無機(jī)堿制備鹽酸頭孢替安酯粗品，鹽酸頭孢替安酯粗品經(jīng)提純后，得到鹽酸頭孢替安酯。
[0020]反應(yīng)過程中碘化鈉、1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯在反應(yīng)體系中形成1-碘乙基環(huán)己基碳酸酯，再向反應(yīng)液中加入鹽酸頭孢替安、有機(jī)堿或無機(jī)堿直接反應(yīng)生成頭孢替安酯，減少了反應(yīng)步驟，簡化了操作過程。同時(shí)頭孢替安酯無需提純處理直接通鹽酸氣，形成鹽酸頭孢替安酯，避免了頭孢替安酯處理規(guī)程中的損失，提高了產(chǎn)率。此處選擇的有機(jī)堿或無機(jī)堿為有機(jī)堿，優(yōu)選三乙胺或吡啶，最優(yōu)選為吡啶。
[0021]按重量份鹽酸頭孢替安:1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯:碘化鈉:有機(jī)堿或無機(jī)堿為1:(2~2.5): (2~5): (2~3)，反應(yīng)過程中先用1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯與碘化鈉反應(yīng)生成1-碘乙基環(huán)己基碳酸酯，反應(yīng)的優(yōu)選步驟為反應(yīng)物溫度在50~100°C，如果不按此條件反應(yīng)，1-碘乙基環(huán)己基碳酸酯的生成不充分，影響之后的酯化反應(yīng)的收率。
[0022]進(jìn)一步，酯化反應(yīng)的優(yōu)選步驟為降溫至60~80°C下加入鹽酸頭孢替安、有機(jī)堿或無機(jī)堿的丙酮溶劑，在回流條件攪拌反應(yīng)15~20min，制得所述頭孢替安酯粗品。此為最優(yōu)反應(yīng)條件，該條件下廣品的收率最聞。
[0023]進(jìn)一步，成鹽反應(yīng)的優(yōu)選步驟為50~80°C溫度下向上述的頭孢替安酯粗品中通入鹽酸氣體，得到所述的鹽酸頭孢替安酯粗品。
[0024]提純步驟包括一下步驟:1)將上述的鹽酸頭孢替安酯粗品過濾后，旋干，得到土黃色鹽酸頭孢替安酯粗品。
[0025]2)將所述鹽酸頭孢替安酯粗品粉末溶于第一溶劑中，鹽酸頭孢替安酯與第一溶劑的質(zhì)量為1: (4~5)，第一溶劑優(yōu)選為二氯甲烷，石油醚，乙醚，95%乙醇，異丙醇，正丁醇中的一種或幾種。
[0026]3)將所述的第二溶劑中加入第一溶劑的鹽酸頭孢替安酯溶液中，攪拌析晶得到白色粉末鹽酸頭孢替安酯。
[0027]所述第二溶劑二氯甲烷，石油醚，異丙醇，乙醚中任何一種或幾種，最佳結(jié)晶溫度為-30~_25°C，最佳結(jié)晶時(shí)間為3~4小時(shí)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0028]圖1為本發(fā)明【具體實(shí)施方式】中鹽酸頭孢替安酯的合成路線。
【具體實(shí)施方式】
[0029]下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的說明。
[0030]實(shí)施例1
I)在250ml干燥的三口瓶中加入120ml石油醚，攪拌下加入1_氯乙基環(huán)己基碳酸
5.5g
(0.026mmol)、NaI 20g (0.13mmol)升溫至 60°C，反應(yīng) 1.2 小時(shí)。
[0031]2)將反應(yīng)液降溫至50~80°C，加入預(yù)冷至(TC的三乙胺5.25g (0.052mmol)，鹽酸頭孢替安15.6g (0.026mmol),回流下攪拌15min。
[0032]3)反應(yīng)結(jié)束后，保溫50~80°C下通入鹽酸氣體，至反應(yīng)液PH=I~2，過濾除去多余的碘化鈉固體，旋干溶劑，得到土黃色固體20.lg。
[0033]4)將得到鹽酸頭孢替安酯粗品加入到86g的異丙醇溶液中攪拌溶解后降溫至_25°C，滴加異丙醇溶液200ml，有白色固體逐漸析出，保溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)，過濾得到類白色鹽酸頭孢替安酯固體14.lg，收率為68.3%，純度為98.1%，異構(gòu)體比例為1.9%。
[0034]實(shí)施例2
I)在250ml干燥的三口瓶中加入120ml乙醚，攪拌下加入1_氯乙基環(huán)己基碳酸酯
5.5g
(0.026mmol)、NaI 20g (0.13mmol)升溫至 70°C，反應(yīng) 1.5 小時(shí)。
[0035]2)將反應(yīng)液降溫至50~80°C，加入預(yù)冷至(TC的吡啶4g (0.052mmol )，鹽酸頭孢替安 15.6g (0.026mmol),保溫 50 ~80°C下攬拌 lOmin。
[0036]3)反應(yīng)結(jié)束后，保溫70~80°C下通入鹽酸氣體，至反應(yīng)液PH=I~2，過濾除去多余的碘化鈉固體，旋干溶劑，得到土黃色固體21.5g。
[0037]4)將得到鹽酸頭孢替安酯粗品加入到86g的乙醇溶液中攪拌溶解后降溫至_30°C，滴加乙醚200ml，有白色固體逐漸析出，保溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)，過濾得到類白色鹽酸頭孢替安酯固體15.8g，收率為65.3%，純度為97.3%，異構(gòu)體比例為1.1%。
[0038]以上所述僅為本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本發(fā)明的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更變和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法，包括以下步驟: (O鹽酸頭孢替安酯粗品的制備:a.首先在50~100°C下將溶劑和1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯進(jìn)行混合，然后加入碘化鈉并攪拌I~1.5小時(shí)； b.在步驟a所得溶液中加入有機(jī)堿或無機(jī)堿以及鹽酸頭孢替安，在50~80°C回流的條件下攪拌反應(yīng)15~20min,制得頭孢替安酯粗品； c.向步驟b所得的頭孢替安酯粗品中通入鹽酸氣體，過濾得到土黃色的鹽酸頭孢替安酯固體； (2)鹽酸頭孢替安酯粗品的精制:a.將所得的鹽酸頭孢替安酯固體粗品加入至第一溶劑中，攪拌溶解； b.將第二溶劑加入至步驟a所得的溶液中，攪拌析晶得到白色粉末的鹽酸頭孢替安酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征在于，所述步驟(1)中按重量份鹽酸頭孢替安:1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯:碘化鈉:有機(jī)堿或無機(jī)堿為1: (2~.2.5): (2 ~5): (2 ~3)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征在于，所述步驟(1)中b步驟在60~80°C回流的條件下攪拌反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征在于，所述步驟(1)中b步驟在70~80°C回流的條件下攪拌反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征在于，所述步驟(1)中a步驟中的溶劑為二氯甲烷，石油醚，乙醚，95%乙醇，異丙醇，乙醚，正丁醇中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征在于，所述步驟(1)中b步驟中有機(jī)堿或無機(jī)堿為吡啶，碳酸鈉，碳酸鉀，三乙胺，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀中的一種或者幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征在于，所述步驟(2)中a步驟中第一溶劑為二氯甲烷，石油醚，乙醚，95%乙醇，異丙醇，乙醚，正丁醇中一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征在于，所述步驟(2)中b步驟中第二溶劑為二氯甲烷，石油醚，乙醚，乙醇，異丙醇，乙醚，正丁醇中的一種或幾種溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征在于，所述步驟(2)中b步驟中析晶的溫度為-30~-10°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征在于，所述步驟(2)中b步驟中析晶的時(shí)間為I~8小時(shí)。
【文檔編號】C07D501/04GK104031068SQ201410257139
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年6月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月11日
【發(fā)明者】王庭見, 張智慧, 李躍東, 葛正全 申請人:濟(jì)南誠匯雙達(dá)化工有限公司