一種2-(4,4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺的合成方法，包括以下步驟：(1)將2-(4，4’-二鹵-二苯基甲基亞磺酰)乙酸酯用溶劑溶解制得溶液；(2)使所得溶液在預(yù)定溫度下加入氨化劑；(3)濃縮溶劑得濃縮液；(4)向(3)的濃縮液中加水析晶。本發(fā)明無需隨后進行純化步驟即可以直接高收率地獲得高純度的2-(4，4’-二鹵二苯基甲基亞磺酰)乙酰胺。工藝簡單、易于操作，收率高、質(zhì)量好并且環(huán)保、安全。
【專利說明】-種2-(4, 4' -二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的合成 方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機化學(xué)領(lǐng)域，具體的說是一種2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰） 乙酰胺的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 2-(4,4' -二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺是2-(二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺 的含鹵衍生物。
[0003] 2-(4,4'-二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的結(jié)構(gòu)與2-(二苯基甲基亞磺酰） 乙酰胺類似，合成方法也有類似，根據(jù)以往2-(二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的合成經(jīng)驗，經(jīng) 過工藝改造，可以合成該產(chǎn)物。
[0004] 在美國專利4177290(Lafon)中描述了其結(jié)構(gòu)，2-(二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺消 旋形式已獲得注冊機構(gòu)的批準用于治療嗜眠癥，美國專利4177290中的實施例1描述了一 種用于制備2-(二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的方法，包括在第一步中使二苯甲基硫代乙酸 與亞硫酰氯發(fā)生反應(yīng)，隨后使所得?；扰c氨反應(yīng)以制備相應(yīng)的乙酰胺，最后，在最終步驟 中，在過氧化氫的存在下在乙酸中，使該中間產(chǎn)物中的硫原子被氧化，從而得到2-(二苯基 甲基亞磺酰）乙酰胺，該方法的缺點是，在過氧化氫的存在下氧化2-[(二苯甲基）硫代] 乙酰胺中間體中硫的步驟難以控制，而且可能導(dǎo)致形成砜副產(chǎn)品該物質(zhì)很難從2-(二苯基 甲基亞磺酰）乙酰胺中被分離出去。
[0005] 專利申請W002/10125(TEVA)描述了一種使用同類途徑制備2-(二苯基甲基亞磺 酰）乙酰胺的方法，然而在該申請中，氧化2-[(二苯甲基）硫代]乙酰胺中硫的步驟是使 用過氧化氫在無機酸以及直鏈、支鏈或環(huán)醇或相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下任選在惰性有機溶 劑中進行的。
[0006] 如作者所述，這些條件特別適于氧化諸如2-(二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的具有 空間位的硫化物，并能夠控制氧化步驟，尤其是避免了砜副產(chǎn)品的形成。
[0007] 美國專利4117290中的實施例la提出了一種完全不同的用于工業(yè)規(guī)模制備 2-(二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的方法。在此，二苯甲基硫代乙酸中硫原子的氧化是在過氧 化氫的存在下在第一步中進行的，所得中間體隨后與硫酸二甲酯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為甲酯，即甲基 二苯甲基亞磺酰乙酸酯。
[0008] 最后，在氣態(tài)氨被鼓泡吹入二苯甲基亞磺酰乙酸酯甲醇溶液1小時后，放置反應(yīng) 混合物接觸4小時。在兩個階段分離和重結(jié)晶如此獲得的2-(二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺。 [0009] 然而，該制備方法仍存在缺陷。尤其是其包括對所得2-(二苯基甲基亞磺酰）乙 酰胺進行重結(jié)晶的一系列步驟，從而使獲得的收率一般。
[0010] 本發(fā)明的目的是提供無需隨后進行純化步驟即可以直接高收率地獲得純度高于 98%的2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的方法。尋求簡單、易于操作，收率高、 質(zhì)量好并且環(huán)保、安全的工藝。


【發(fā)明內(nèi)容】
toon] 本發(fā)明的目的是提供無需隨后進行純化步驟即可以直接高收率地獲得純度高于 98%的2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的方法。尋求工藝簡單、易于操作，收 率高、質(zhì)量好并且環(huán)保、安全2-(4,4' -二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的合成方法。
[0012] 本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0013] (1)以4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰為原料，在溶劑中制備2_(4,4'_二鹵-二 苯基甲基亞磺酰）乙酸酯溶液；
[0014] (2)使所得溶液在預(yù)定溫度攪拌下加入氨化劑；
[0015] (3)濃縮溶劑得濃縮液；
[0016] ⑷待⑶所述濃縮液冷卻，向該濃縮液中加水析晶。
[0017] 步驟（1)中，2-(4,4'-二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酸酯為2-(4,4' -二鹵-二 苯基甲基亞磺酰）乙酸甲酯、2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酸乙酯、2-(4,4'_二 鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酸丙酯、2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酸異丙酯、 2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酸丁酯、2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙 酸異丁酯、2_(4,4' -二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酸叔丁酯、2-(4,4' -二鹵-二苯基甲基 亞磺酰）乙酸苯甲酯、2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酸苯酯。所述鹵原子為氟、 氯、溴原子。
[0018] 步驟（1)所述，可用溶劑此類溶劑尤其包括極性質(zhì)子溶劑，適合的極性質(zhì)子溶劑 包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、甲氧乙醇、乙氧乙醇、戊醇、新戊醇、叔 戊醇、環(huán)己醇、乙二醇、丙二醇、苯甲醇、苯酚和丙三醇中的一種或幾種。
[0019] 步驟⑵所述，氨化劑包括NH3和可以產(chǎn)生NH3的化合物，可以產(chǎn)生NH 3的化合物 為碳酸銨或碳酸氫銨或磷酸二氫銨或磷酸氫二銨。
[0020] 步驟⑵所述，預(yù)定溫度為20?70°C。
[0021] 步驟⑶所述，濃縮溶劑量為溶劑總量的1 %?99%。
[0022] 本發(fā)明的優(yōu)點是：
[0023] 1、在傳統(tǒng)工藝的基礎(chǔ)上，采用新合成和結(jié)晶方法，工藝過程易于操作，條件溫和， 能耗低。
[0024] 2、反應(yīng)收率好，總收率最高可達80%，純度可達98. 5%以上。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0025] 圖1為2_(4,4' -二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的結(jié)構(gòu)式，其中X為鹵素原 子，F(xiàn)、Cl、Br。

【具體實施方式】
[0026] 以下實施案例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0027] 實施例1 :
[0028] 稱取33. 84g2-(4,4' -二氟-二苯基甲基亞磺酰）乙酸乙酯，量取100mL甲醇將 其溶解，使所得溶液在20°C下攪拌加入9. 5g碳酸氫銨。濃縮90mL溶劑。待上述濃縮液冷 卻，向反應(yīng)液中加水析晶，得到2-(4,4' -二氟-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺固體27. 07g。 收率 8〇%，純度 98·5% (HPLC)。
[0029] 實施例2 :
[0030] 稱取32. 43g2-(4,4'-二氟-二苯基甲基亞磺酰）乙酸甲酯，量取100mL乙醇將其 溶解，使所得溶液在40°C下攪拌加入8g碳酸銨。濃縮60mL溶劑。待上述濃縮液冷卻，向 反應(yīng)液中加水析晶，得到2-(4,4'_二氟-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺固體25. 30g。收率78%,純度97.9%(冊1^〇。
[0031] 實施例3:
[0032] 稱取35. 24g2-(4,4'-二氟-二苯基甲基亞磺酰）乙酸丙酯，量取100mL叔丁醇將 其溶解，使所得溶液在70°C下攪拌加入15g磷酸二氫銨。濃縮90mL溶劑。待上述濃縮液冷 卻，向反應(yīng)液中加水析晶，得到2-(4,4' -二氟-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺固體23. 89g。 收率 67· 8 %，純度 8〇· 2 % (HPLC)。
[0033] 實施例4 :
[0034] 稱取37. 13g2-(4,4' -二氯-二苯基甲基亞磺酰）乙酸乙酯，量取100mL甲醇將 其溶解，使所得溶液在20°C下攪拌加入9. 5g碳酸氫銨。濃縮90mL溶劑。待上述濃縮液冷 卻，向反應(yīng)液中加水析晶，得到2-(4,4' -二氯-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺固體30. 08g。 收率 81%，純度 98·5% (HPLC)。
[0035] 實施例5 :
[0036] 稱取35. 73g2-(4,4'-二氯-二苯基甲基亞磺酰）乙酸甲酯，量取100mL乙醇將其 溶解，使所得溶液在40°C下攪拌加入8g碳酸銨。濃縮60mL溶劑。待上述濃縮液冷卻，向 反應(yīng)液中加水析晶，得到2-(4,4'_二氯-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺固體27. 94g。收率 78. 2%，純度 97. 6% (HPLC)。
[0037] 實施例6 :
[0038] 稱取38. 53g2-(4,4'_二氯-二苯基甲基亞磺酰）乙酸丙酯，量取100mL叔丁醇將 其溶解，使所得溶液在70°C下攪拌加入15g磷酸二氫銨。濃縮90mL溶劑。待上述濃縮液冷 卻，向反應(yīng)液中加水析晶，得到2-(4,4' -二氯-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺固體25. 24g。 收率 68. 1 %，純度 80. 2 % (HPLC)。
[0039] 實施例7 :
[0040] 稱取44.62g2-(4,4' -二溴-二苯基甲基亞磺酰）乙酸乙酯，量取100mL甲醇將 其溶解，使所得溶液在20°C下攪拌加入9. 5g碳酸氫銨。濃縮90mL溶劑。待上述濃縮液冷 卻，向反應(yīng)液中加水析晶，得到2-(4,4' -二溴-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺固體35. 92g。 收率 80. 5 %，純度 98. 5 % (HPLC)。
[0041] 實施例8:
[0042] 稱取46. 02g2-(4,4' -二溴-二苯基甲基亞磺酰）乙酸甲酯，量取100mL乙醇將 其溶解，使所得溶液在40°C下攪拌加入8g碳酸銨。濃縮60mL溶劑。待上述濃縮液冷卻，向 反應(yīng)液中加水析晶，得到2-(4,4'_二溴-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺固體35.81g。收率 77.8%，純度97.8%(冊1^〇。
[0043] 實施例9 :
[0044] 稱取47. 42g2-(4,4'-二溴-二苯基甲基亞磺酰）乙酸丙酯，量取100mL叔丁醇將 其溶解，使所得溶液在70°C下攪拌加入15g磷酸二氫銨。濃縮90mL溶劑。待上述濃縮液冷 卻，向反應(yīng)液中加水析晶，得到2-(4,4' -二溴-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺固體32. 20g。 收率 67· 9 %，純度 8〇· 2 % (HPLC)。
【權(quán)利要求】
1. 一種2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的合成方法，其特征在于： 包括以下步驟： (1) 將2-(4,4' -二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酸酯用溶劑溶解制得溶液； (2) 使所得溶液在預(yù)定溫度下加入氨化劑； (3) 濃縮溶劑得濃縮液； (4) 向（3)所得濃縮液中加水析晶。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的合成方法，其 特征在于：所述4,4' -二鹵-二苯基甲基亞磺酰乙酸酯、氨化劑摩爾比為1.0 :0. 1?2.0。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的合成方法， 其特征在于：所述步驟（1)中，2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酸酯為2-(4,4'_二 鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酸甲酯、2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酸乙酯、2-(4, 4'-二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酸丙酯、2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酸異丙 酯、2-(4,4' -二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酸丁酯、2-(4,4' -二鹵-二苯基甲基亞磺酰） 乙酸異丁酯、2_(4,4' -二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酸叔丁酯、2-(4,4' -二鹵-二苯基甲 基亞磺酰）乙酸苯甲酯、2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酸苯酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的合成方法， 其特征在于：鹵原子為氟、氯、溴原子。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的合成方法， 其特征在于：所述步驟（1)中，所述溶劑為極性質(zhì)子溶劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的合成方法， 其特征在于：所述極性質(zhì)子溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、甲氧 乙醇、乙氧乙醇、戊醇、新戊醇、叔戊醇、環(huán)己醇、乙二醇、丙二醇、苯甲醇、苯酚和丙三醇中的 一種或幾種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的合成方法， 其特征在于：所述步驟（2)中，氨化劑包括NH3和可以產(chǎn)生NH3的化合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的合成方法， 其特征在于：所述可以產(chǎn)生NH3的化合物為碳酸銨或碳酸氫銨或磷酸二氫銨或磷酸氫二銨。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的合成方法， 其特征在于：所述步驟（2)中，預(yù)定溫度為20?70°C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(4,4'_二鹵-二苯基甲基亞磺酰）乙酰胺的合成方法， 其特征在于：濃縮溶劑量為溶劑總量的1 %?99%。
【文檔編號】C07C315/06GK104045588SQ201410258489
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年6月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月11日
【發(fā)明者】彭學(xué)東, 張梅, 趙金召, 申造 申請人:江蘇斯威森生物醫(yī)藥工程研究中心有限公司