一種制備糖苷的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及糖苷合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種制備糖苷的方法：向經(jīng)過Fisher糖苷化反應(yīng)后分離出目標(biāo)糖苷的結(jié)晶母液中加入酸的醇溶液，回流反應(yīng)，反應(yīng)液中產(chǎn)生目標(biāo)糖苷，對(duì)目標(biāo)糖苷進(jìn)行分離。Fisher糖苷化反應(yīng)為D-核糖在氯化氫的催化下回流反應(yīng)，目標(biāo)糖苷為1-甲基-β-D-吡喃核糖苷。通過將結(jié)晶后的母液重新轉(zhuǎn)化，使1-甲基-α-D-呋喃核糖苷、1-甲基-β-D-呋喃核糖苷、1-甲基-α-D-吡喃核糖苷部分轉(zhuǎn)化為1-甲基-β-D-吡喃核糖苷，提高了1-甲基-β-D-吡喃核糖苷的收率，更大程度的提高的原料的利用率降低生產(chǎn)成本；操作簡單，收率高，重復(fù)性強(qiáng)，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種制備糖苷的方法
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明涉及糖苷合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種制備糖苷的方法。
[0002]【背景技術(shù)】
1-甲基_β-D-吡喃核糖苷的制備方法一般采用經(jīng)典的費(fèi)舍爾糖苷化方法。即在酸性催化劑作用下，糖與過量甲醇反應(yīng)得到。但在此條件下，得到的產(chǎn)物組份十分復(fù)雜，共有1-甲基-a -D-呋喃核糖苷，1-甲基-β -D-呋喃核糖苷，1-甲基-a -D-吡喃核糖苷，1_甲基-β -D-吡喃核糖苷四種組分。
[0003]在室溫條件下主要得到1-甲基- a -D-呋喃核糖苷，1-甲基_β _D_呋喃核糖苷的混合物。在參考文獻(xiàn) Bioorganic & Medicinal Chemistry Lettersl4 (2004) 3357 - 3360中，N.F.Zakirova報(bào)道了采用核糖，在乙酰氯催化下，室溫反應(yīng)制備α -甲基-呋喃-核糖苷和β -甲基-呋喃核糖苷的混合物糖漿，產(chǎn)率90%。
[0004]在回流條件下主要組分為1-甲基-β -D-吡喃核糖苷，1-甲基-β -D-吡喃核糖苷的混合物。在參考文獻(xiàn) Journal of the American Chemical Society; vol.63; (1941);p.1229中，ERNEST L.JACKSON AND C.S.HUDSON首次報(bào)道了用D-核糖為原料制備β-甲基-D-核糖苷的方法，他們采用高氯酸作催化劑，甲醇回流條件下制備β -甲基-D-核糖苷，重結(jié)晶溶劑采用乙酸乙酯，收率33%。在參考文獻(xiàn)Journal of the Chemical Society;(1954) ; p 2151-2153中，D.A.BROWN and M.J.S.DEWAR描述了采用纖維素柱層析分離四種核糖甲苷異構(gòu)體的方法。在參考文獻(xiàn)Carbohydrate Research 343 (2008) 2299 - 2307中，Katarzyna Paradowska描述了采用陽離子樹脂IR120為催化劑制備β _甲基_D_核糖苷的方法，但僅得到糖衆(zhòng)，未提及結(jié)晶方法和產(chǎn)率。在參考文獻(xiàn)Journal of CarbohydrateChemistry, 27:300 - 307, 2008 中，Dipak K.Roy 描述米用微波和 montmoriI1niteK-1O 催化制備β_甲基-D-核糖苷的方法，但未進(jìn)行純化，僅是檢測其含量，且微波方法還未真正實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。在參考文獻(xiàn) The Chemistry of Ribose and its Derivatives.PartII1.The Separation of Anomeric Methyl Ribosides.中，G.R.BARKE 報(bào)道了米用色譜方法分離β -甲基-D-核糖苷和α -甲基-D-核糖苷的方法。
[0005]由于四種混合糖苷性質(zhì)接近，很難獲得純的結(jié)晶β產(chǎn)物，或者能得到但收率很低，目前為止還沒有適合工業(yè)化制備1-甲基-β -D-吡喃核糖苷結(jié)晶的方法。
[0006]
【發(fā)明內(nèi)容】

為了解決以上現(xiàn)有技術(shù)中沒有適合工業(yè)化制備1-甲基-β-D-吡喃核糖苷結(jié)晶的方法的問題，本發(fā)明提供了一種收率高、純度高、適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備糖苷的方法。
[0007]本發(fā)明是通過以下措施實(shí)現(xiàn)的:
一種制備糖苷的方法，向經(jīng)過Fisher糖苷化反應(yīng)后分離出目標(biāo)糖苷的結(jié)晶母液中加入酸的醇溶液，回流反應(yīng)，反應(yīng)液中產(chǎn)生目標(biāo)糖苷，對(duì)目標(biāo)糖苷進(jìn)行分離。
[0008]所述的方法，優(yōu)選Fisher糖苷化反應(yīng)為D-核糖在氯化氫的催化下回流反應(yīng)，目標(biāo)糖苷為1-甲基_β-D-吡喃核糖苷。
[0009]所述的方法，優(yōu)選結(jié)晶母液是通過以下步驟得到的:將經(jīng)過Fisher糖苷化反應(yīng)的反應(yīng)液溫度降至室溫，調(diào)節(jié)pH至中性，過濾，濾液在減壓濃縮為醇含量為5-60%的糖漿，向該糖漿中加入1-10倍糖漿重量的惰性溶劑，攪拌結(jié)晶，過濾掉目標(biāo)糖苷晶體后的液體即為結(jié)晶母液。
[0010]所述的方法，優(yōu)選結(jié)晶母液中加入酸的醇溶液后反應(yīng)，反應(yīng)液溫度降至室溫，調(diào)節(jié)pH至中性，過濾，濾液在減壓濃縮為醇含量為5-60%的糖漿，向該糖漿中加入1-10倍糖漿重量的惰性溶劑，攪拌結(jié)晶，即得目標(biāo)糖苷。
[0011]所述的方法，優(yōu)選惰性溶劑為乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯或甲基叔丁基醚。
[0012]所述的方法，優(yōu)選將結(jié)晶母液濃縮至無溶劑蒸出后，向其中加入酸的醇溶液。
[0013]所述的方法，優(yōu)選Fisher糖苷化和結(jié)晶母液中加入的酸的醇溶液為氯化氫的甲醇溶液。
[0014]所述的方法，優(yōu)選回流溫度為40_65°C，反應(yīng)5-10小時(shí)。
[0015]所述的方法，優(yōu)選氯化氫與D-核糖的重量比為0.015:13:1，氯化氫與濃縮至無溶劑蒸出后的的重量比為0.015: 1-0.3:1。
[0016]所述的方法，優(yōu)選糖漿的濃度為5-60%。
[0017]本專利采用傳統(tǒng)的 Fisher糖苷化方法，以氯化氫為催化劑得到α，β-甲基-D-核糖苷混合物。其中1-甲基-a -D-呋喃核糖苷與1-甲基-β -D-呋喃核糖苷占總含量的15%，1-甲基-a -D-吡喃核糖苷占總量的25%，1-甲基-β -D-吡喃核糖苷占總量的60%。然后我們采用堿性試劑中和酸性催化劑，過濾除去無機(jī)鹽。然后減壓濃縮除去部分甲醇。然后采用惰性溶劑如乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、甲基叔丁基醚等進(jìn)行重結(jié)晶。得到純度大于98%的1-甲基-β-D-吡喃核糖苷。盡管采用了優(yōu)選的催化劑，這樣得到1-甲基-β -D-吡喃核糖苷的收率僅為50%。因?yàn)?-甲基-β -D-吡喃核糖苷在重結(jié)晶前的含量僅60%。剩余的母液我們又重新加入酸性催化劑，我們發(fā)現(xiàn)1-甲基-a -D-呋喃核糖苷、1-甲基-β -D-呋喃核糖苷、1-甲基-a -D-吡喃核糖苷，部分轉(zhuǎn)化為1-甲基-β -D-吡喃核糖苷。四種糖苷重新在新體系下達(dá)到平衡。即1-甲基-β -D-吡喃核糖苷得含量又提高到總量的60%。然后重新進(jìn)行中和、除鹽、重結(jié)晶兩次得到1-甲基-β -D-吡喃核糖苷。這樣總的收率提高到75%。
[0018]本發(fā)明的有益效果:
1、通過采用合適的催化劑、合適的反應(yīng)條件得到1-甲基-β-D-吡喃核糖苷含量較高的反應(yīng)物；
2、通過選擇合適的重結(jié)晶溶劑，即得到純度98%的產(chǎn)物，且收率較高；
3、通過將結(jié)晶后的母液重新轉(zhuǎn)化，使1-甲基-a-D-呋喃核糖苷、1-甲基-β-D-呋喃核糖苷、1-甲基-a-D-吡喃核糖苷部分轉(zhuǎn)化為1-甲基-β-D-吡喃核糖苷，提高了 1-甲基-β -D-吡喃核糖苷的收率，更大程度的提高的原料的利用率降低生產(chǎn)成本；
4、操作簡單，收率高，重復(fù)性強(qiáng)，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0019]為了更好的理解本發(fā)明，下面結(jié)合具體實(shí)施例來進(jìn)一步說明。
[0020]實(shí)施例1向2L帶回流冷凝管的三口瓶中加入1.5kg含有0.1%氯化氫的甲醇溶液，攪拌下向上述三口瓶中加入100g D-核糖，D-核糖溶解后，將三口瓶內(nèi)溫度升至63-65°C，回流冷凝管開始出現(xiàn)回流，繼續(xù)在此溫度下攪拌反應(yīng)5小時(shí)。將反應(yīng)液溫度降至20-25度，向反應(yīng)液中加入粉狀碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH至中性，過濾，濾液在40-50度減壓濃縮至1-甲基-β-D-吡喃核糖苷含量約30%的糖漿，向該糖漿中加入5倍糖漿重量的無水異丙醇，攪拌結(jié)晶，過濾，過濾所得晶體干燥得到55.6gl-甲基-β -D-吡喃核糖苷，收率50.8%，過濾后所得液體為結(jié)晶母液。
[0021]將結(jié)晶母液濃縮至無溶劑蒸出得到40g，加入120g含有0.5%氯化氫的甲醇溶液，升溫至63-65度，回流反應(yīng)5小時(shí)，將反應(yīng)液溫度降至20-25度，向反應(yīng)液中加入粉狀碳酸氫鈉中和至中性，過濾，濾液在40-50度減壓濃縮至1-甲基-β -D-吡喃核糖苷含量約60%的糖漿。向該糖漿中加入5倍糖漿重量的無水異丙醇，攪拌結(jié)晶，過濾、干燥得到25.1gl-甲基-β -D-吡喃核糖苷，收率22.9%，總收率73.7%。
[0022]實(shí)施例2
向2L帶回流冷凝管的三口瓶中加入1.5kg含有2%氯化氫的甲醇溶液。攪拌下向上述三口瓶中加入100g D-核糖。D-核糖溶解后，將三口瓶內(nèi)溫度升至40°C，回流冷凝管開始出現(xiàn)回流。繼續(xù)在此溫度下攪拌反應(yīng)10小時(shí)。將反應(yīng)液溫度降至20-25度，向反應(yīng)液中加入粉狀碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH至中性，過濾，濾液在40-50度減壓濃縮至1-甲基-β-D-吡喃核糖苷含量約30%的糖漿，向該糖漿中加入5倍糖漿重量的無水異丙醇，攪拌結(jié)晶，過濾，過濾所得晶體干燥得到58.5g 1-甲基-β -D-吡喃核糖苷，收率53.5%，過濾后所得液體為結(jié)晶母液。
[0023]將結(jié)晶母液濃縮至無溶劑蒸出，得到30g，加入0.3kg含有3%氯化氫的甲醇溶液，升溫至40度，反應(yīng)10小時(shí)，將反應(yīng)液溫度降至20-25度，向反應(yīng)液中加入粉狀碳酸氫鈉，中和至中性，過濾，濾液在40-50度減壓濃縮至1-甲基-β -D-吡喃核糖苷含量約60%的糖漿。向該糖漿中加入10倍糖漿重量的無水異丙醇，攪拌結(jié)晶，過濾、干燥得到28g 1-甲基-β -D-吡喃核糖苷，收率25.6%，總收率79.1%。
[0024]實(shí)施例3
向2L帶回流冷凝管的三口瓶中加入1.5kg含有1%氯化氫的甲醇溶液，攪拌下向上述三口瓶中加入100g D-核糖，D-核糖溶解后，將三口瓶內(nèi)溫度升至50-55°C，繼續(xù)在此溫度下攪拌反應(yīng)5小時(shí)，將反應(yīng)液溫度降至20-25度，向反應(yīng)液中加入粉狀碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至中性，過濾，濾液在40-50度減壓濃縮至1-甲基-β -D-吡喃核糖苷含量約5%的糖漿，向該糖漿中加入5倍糖漿重量的無水異丙醇，攪拌結(jié)晶，過濾，過濾所得晶體干燥得到55.6gl-甲基-β -D-吡喃核糖苷，收率50.8%，過濾后所得液體為結(jié)晶母液。
[0025]將結(jié)晶母液濃縮至無溶劑蒸出，得到約35g,加入1.05kg含有0.5%氯化氫的甲醇溶液，升溫至63-65度，回流反應(yīng)5小時(shí)，將反應(yīng)液溫度降至20-25度，向反應(yīng)液中加入粉狀碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至中性，過濾，濾液在40-50度減壓濃縮至1-甲基-β-D-吡喃核糖苷含量約60%的糖漿。向該糖漿中加入5倍糖漿重量的無水異丙醇，攪拌結(jié)晶，過濾、干燥得到25.1gl-甲基-β -D-吡喃核糖苷，收率22.9%，總收率73.7%。
[0026]對(duì)比實(shí)施例1
向2L帶回流冷凝管的三口瓶中加入1.5kg含有1%硫酸的甲醇溶液，攪拌下向上述三口瓶中加入100g D-核糖，D-核糖溶解后，將三口瓶內(nèi)溫度升至50-55°C，繼續(xù)在此溫度下攪拌反應(yīng)5小時(shí)，將反應(yīng)液溫度降至20-25度，向反應(yīng)液中加入粉狀碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至中性，過濾，濾液在40-50度減壓濃縮至1-甲基-β -D-吡喃核糖苷含量約5%的糖漿，向該糖漿中加入5倍糖漿重量的無水異丙醇，攪拌結(jié)晶，過濾，過濾所得晶體干燥得到45gl-甲基-β -D-吡喃核糖苷，收率41.1%，過濾后所得液體為結(jié)晶母液。
[0027]將結(jié)晶母液濃縮至無溶劑蒸出，得到約55g,加入1.05kg含有0.5%硫酸甲醇溶液，升溫至63-65度，回流反應(yīng)5小時(shí)，將反應(yīng)液溫度降至20-25度，向反應(yīng)液中加入粉狀碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至中性，過濾，濾液在40-50度減壓濃縮至1-甲基-β -D-吡喃核糖苷含量約30%的糖漿。向該糖漿中加入5倍糖漿重量的無水異丙醇，攪拌結(jié)晶，過濾、干燥得到15g 1-甲基-β -D-吡喃核糖苷，收率13.6%，總收率54.7%。 [0028]上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受實(shí)施例的限制，其它任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所做的改變、修飾、組合、替代、簡化均應(yīng)為等效替換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種制備糖苷的方法，其特征在于向經(jīng)過Fisher糖苷化反應(yīng)后分離出目標(biāo)糖苷的結(jié)晶母液中加入酸的醇溶液，回流反應(yīng)，反應(yīng)液中產(chǎn)生目標(biāo)糖苷，對(duì)目標(biāo)糖苷進(jìn)行分離。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于Fisher糖苷化反應(yīng)為D-核糖在氯化氫的催化下回流反應(yīng)，目標(biāo)糖苷為1-甲基-β -D-吡喃核糖苷。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于結(jié)晶母液是通過以下步驟得到的: 將經(jīng)過Fisher糖苷化反應(yīng)的反應(yīng)液溫度降至室溫，調(diào)節(jié)pH至中性，過濾，濾液減壓濃縮為醇含量為5-60%的糖漿，向該糖漿中加入1-10倍糖漿重量的惰性溶劑，攪拌結(jié)晶，過濾掉目標(biāo)糖苷晶體后的液體即為結(jié)晶母液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于結(jié)晶母液中加入酸的醇溶液后反應(yīng)，反應(yīng)液溫度降至室溫，調(diào)節(jié)pH至中性，過濾，濾液在減壓濃縮為醇含量為5-60%的糖衆(zhòng)，向該糖漿中加入ι-?ο倍糖漿重量的惰性溶劑，攪拌結(jié)晶，即得目標(biāo)糖苷。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于惰性溶劑為乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯或甲基叔丁基醚。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于將結(jié)晶母液濃縮至無溶劑蒸出后，向其中加入酸的醇溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于Fisher糖苷化和結(jié)晶母液中加入的酸的醇溶液為氯化氫的甲醇溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于回流溫度為40-65°C，反應(yīng)5-10小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于氯化氫與D-核糖的重量比為多少0.015、.3:1，氯化氫與濃縮至無溶劑蒸出后的結(jié)晶母液的重量比為多少0.015、.3:1。
10.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于糖漿的濃度為5-60%。
【文檔編號(hào)】C07H15/04GK104017033SQ201410263164
【公開日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2014年6月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月14日
【發(fā)明者】孟慶文, 郗遵波, 寧述光, 程經(jīng)緯, 李大川, 顧振磊 申請(qǐng)人:濟(jì)南卡博唐生物科技有限公司