一種鹽酸羅哌卡因的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種鹽酸羅哌卡因的制備方法。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術中部分參數(shù)和條件進行了改進，并通過以下優(yōu)選，例如：中間體(I)分離pH、分離萃取溶劑的選擇，拆分試劑中催化劑及其用量的選擇，精制溶劑的選擇等等，使制備產物收率較高，純度較高，最優(yōu)條件所得純度高達99％以上，并使右旋異構體百分率降低到0.5％以下，完全符合標準要求，并且適合工業(yè)化生產。
【專利說明】—種鹽酸羅哌卡因的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種鹽酸羅哌卡因的制備方法，屬于化學【技術領域】。
【背景技術】
[0002]羅哌卡因(Ropivacaine)是瑞典Astra制藥公司1996年上市的新型純左旋體長效酰胺類局麻藥，具有鎮(zhèn)痛和麻醉雙重作用，廣泛用于神經阻滯麻醉，局部浸潤麻醉和硬膜外麻醉，尤其適用于術后鎮(zhèn)痛和產科麻醉。
[0003]羅哌卡因結構中的哌啶環(huán)上有一個手性碳原子，為手性化合物，左旋異構體較右旋異構體毒性低，作用效果好。
[0004]鹽酸羅哌卡因系羅哌卡因的鹽酸鹽，化學名為:(-)-(S)-N_(2，6-二甲基苯基)-1_正丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽，分子式為C17H26N20.HCl，結構式:
[0005]
【權利要求】
1.一種鹽酸羅哌卡因的制備方法，特征在于，包括如下步驟: (1)中間體(1)的制備:將2-哌啶甲酸、甲苯加入反應瓶中，攪拌溶解，通入HCl氣體至PH2~3左右，升溫至45~50°C，加入N, N- 二甲基甲酰胺，滴加?；噭┡c甲苯的混合液，保溫45~50°C反應2~6h，滴加2，6- 二甲基苯胺與甲苯的混合液，保溫55~60°C反應.3~8h ;過濾，得濕品，烘干得灰色固體，將固體加入純化水中溶解得反應液；將10% NaOH溶液滴加至反應液中，調pH至4.5~5.0,用甲苯洗滌，分層，保留水層，繼續(xù)用10% NaOH溶液調pH至9~10，加入二氯甲烷萃取分層，取有機層，水層繼續(xù)用二氯甲烷萃取，合并有機層，加無水硫酸鈉脫水，減壓濃縮，得中間體(1)N-(2，6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺； (2)中間體(II)的制備:將步驟⑴制得的中間體⑴溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入K2CO3,滴加溴代正丙烷，滴畢后升溫至75~95°C，保溫反應2~5h ;降至室溫，過濾，將濾液加入冰水中，析出大量白色固體，過濾，烘干，得中間體(II)N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺； (3)左旋羅哌卡因酒石酸鹽的制備:將步驟(2)制得的中間體(II)、異丙醇加入反應瓶中，升溫40~60°C攪溶；待全溶，依次加入鈦酸四異丙酯、D-酒石酸，升溫至回流反應I~4h;溶液澄清之后，降溫析晶，過濾，75°C烘干，得左旋羅哌卡因酒石酸鹽，羅哌卡因左右消旋體得以分離； (4)鹽酸羅哌卡因粗品的制備:將步驟(3)制得的左旋羅哌卡因酒石酸鹽加入異丙醇中，升溫至40~60°C，滴加濃鹽酸，調節(jié)pH至I~2，保溫反應I~4h，降溫至O~5°C析晶，析出大量白色固體，過濾，烘干，得鹽酸羅哌卡因粗品； (5)精制:將步驟(4) 制得的鹽酸羅哌卡因粗品和無水乙醇-濃鹽酸混合液加入反應瓶中，加熱至50~80°C使溶解；全溶后，自然降溫至室溫，再冰水浴降溫至O~5°C析晶2~5h ;過濾，濾餅用少量冷的無水乙醇-濃鹽酸混合液洗滌，得到濕品，烘干，得鹽酸羅哌卡因鮮口不目口口 ο
2.根據權利要求1的鹽酸羅哌卡因的制備方法，特征在于，包括如下步驟: (1)中間體(1)的制備:將10.0重量份2-哌啶甲酸及160體積份的甲苯加入反應瓶中，通入HCl氣體至pH2-3，升溫至46~50°C，加入1.5體積份的N，N- 二甲基甲酰胺，滴加1.0-1.2當量的氯化亞砜與20體積份的甲苯混合液，滴畢，保溫46-50°C反應3h，滴加.4.0當量的2，6- 二甲基苯胺與20體積份甲苯混合液，保溫56~60°C反應3h，過濾，得黃綠色濕品,烘干得灰色固體,將固體加入280體積份純化水中，攪溶得反應液；將10% NaOH溶液滴加至反應液中，調pH至4.5~5.0，用100體積份甲苯洗滌，分層，保留水層，繼續(xù)用10% NaOH溶液調pH至9~10，加入100體積份二氯甲烷萃取分層，取有機層，水層繼續(xù)用50體積份二氯甲烷萃取，合并有機層，加無水硫酸鈉脫水，40°C減壓濃縮，得中間體(1)N- (2，6- 二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺； (2)中間體(II)的制備:將14.8重量份步驟(1)制得的中間體(1)溶于60體積份N, N-二甲基甲酰胺中，加入8.5重量份K2CO3,滴加1.0當量溴代正丙烷，滴畢后升溫至76~80°C，保溫反應2h ;降至室溫，過濾，將濾液加入150體積份冰水中，析出大量白色固體，過濾，烘干，得中間體(II) N- (2，6- 二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺； (3)左旋羅哌卡因酒石酸鹽的制備:將15重量份步驟(2)制得的中間體(II)UOO體積份異丙醇加入反應瓶中，升溫至40°C攪溶；待全溶，依次加入0.1~0.2摩爾當量的鈦酸四異丙酯、0.1~0.4摩爾當量的D-酒石酸，升溫至回流，溶液澄清之后繼續(xù)反應2h ;降溫至30-32°C析晶，過濾，75°C烘干，得左旋羅哌卡因酒石酸鹽； (4)鹽酸羅哌卡因粗品的制備:將8.0重量份步驟(3)制得的左旋羅哌卡因酒石酸鹽加入到50體積份異丙醇中，升溫至50°C，滴加濃鹽酸至pH為I~2，保溫反應2h，降溫至.O~5°C析晶，過濾，烘干，得鹽酸羅哌卡因粗品； (5)精制:將6.0重量份步驟(4)制得的鹽酸羅哌卡因粗品和40體積份體積比10:1~.30:1的無水乙醇-濃鹽酸混合液加入反應瓶中，加熱至50°C使溶解；自然降溫至室溫，再冰水浴降溫至0-5°C，析晶2h ;過濾，濾餅用5-10ml無水乙醇-濃鹽酸混合液洗滌，得到濕品，烘干，得鹽酸羅哌卡因精品。
3.根據權利要求2的鹽酸羅哌卡因的制備方法，特征在于，所述左旋羅哌卡因酒石酸鹽的制備中，加入的鈦酸四異丙酯、D-酒石酸與中間體(II)的摩爾比為1:2 =IO0
4.根據權利要求2的鹽酸羅哌卡因的制備方法，特征在于，所述精制過程中，無水乙醇-濃鹽酸的體積比為20:1。
5.根據權利要求1的鹽酸羅哌卡因的制備方法，特征在于，包括如下步驟: (1)中間體(1)的制備:將10.0重量份2-哌啶甲酸及160體積份的甲苯加入反應瓶中，通入HCl氣體至 ρΗ2-3，升溫至46~50°C，加入1.5體積份的N，N-二甲基甲酰胺，滴加1.0-1.2當量的氯化亞砜與20體積份的甲苯混合液，滴畢，保溫46-50°C反應3h，滴加.4.0當量的2，6- 二甲基苯胺與20體積份甲苯混合液，保溫56~60°C反應3h，過濾，得黃綠色濕品，烘干得灰色固體,將固體加入280體積份純化水中，攪溶得反應液；將10% NaOH溶液滴加至反應液中，調pH至4.5~5.0，用100體積份甲苯洗滌，分層，保留水層，繼續(xù)用.10 % NaOH溶液調pH至9~10，加入100體積份二氯甲烷萃取分層，取有機層，水層繼續(xù)用50體積份二氯甲烷萃取，合并有機層，加無水硫酸鈉脫水，40°C減壓濃縮，得中間體(1)N- (2，6- 二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺； (2)中間體(II)的制備:將14.8重量份步驟(1)制得的中間體(1)溶于60體積份N, N-二甲基甲酰胺中，加入8.5重量份K2CO3,滴加1.0當量溴代正丙烷，滴畢后升溫至76~.80°C，保溫反應2h ;降至室溫，過濾，將濾液加入150體積份冰水中，析出大量白色固體，過濾，烘干，得中間體(II) N- (2，6- 二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺； (3)左旋羅哌卡因酒石酸鹽的制備:將15重量份步驟(2)制得的中間體(II)UOO體積份異丙醇加入反應瓶中，升溫至40°C攪溶；待全溶，依次加入0.1當量鈦酸四異丙酯、0.2當量D-酒石酸，升溫至回流，溶液澄清之后繼續(xù)反應2h;降溫至30-32°C析晶，過濾，75°C烘干，得左旋羅哌卡因酒石酸鹽； (4)鹽酸羅哌卡因粗品的制備:將8.0重量份步驟(3)制得的左旋羅哌卡因酒石酸鹽加入到50體積份異丙醇中，升溫至50°C，滴加濃鹽酸至pH為I~2，保溫反應2h，降溫至.O~5°C析晶，過濾，烘干，得鹽酸羅哌卡因粗品； (5)精制:將6.0重量份步驟(4)制得的鹽酸羅哌卡因粗品和40體積份體積比20:1的無水乙醇-濃鹽酸混合液加入反應瓶中，加熱至50°C使溶解；自然降溫至室溫，再冰水浴降溫至0-5°C，析晶2h ;過濾，濾餅用5ml無水乙醇-濃鹽酸混合液洗滌，得到濕品，烘干，得鹽酸羅哌卡因精品。
【文檔編號】C07D211/60GK104003930SQ201410263792
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年6月13日 優(yōu)先權日:2014年6月13日
【發(fā)明者】張棟, 彭坤, 馬寧, 王京凱, 董玉波 申請人:山東阿如拉藥物研究開發(fā)有限公司