含偶氮苯基的糖苷及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于催化反應(yīng)工程領(lǐng)域，具體涉及一種合成的含偶氮苯基的糖苷及其用作紫外光控釋放材料的用途；所述含偶氮苯基的糖苷具有式(Ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)。所述含偶氮苯基的糖苷可用于紫外敏感脂質(zhì)體的制備，其具有較好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、生物靶向性、生物相容性和體內(nèi)可降解性。
【專利說明】含偶氮苯基的糖苷及其制備方法與應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于催化反應(yīng)工程領(lǐng)域，具體涉及一種合成的含偶氮苯基的糖苷及其用作 紫外光控釋放材料的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 脂質(zhì)體，也稱為微脂粒，是一種具有靶向給藥功能的新型藥物制劑。脂質(zhì)體是利用 磷脂雙分子膜所形成的囊泡包裹藥物分子而形成的制劑。由于生物體質(zhì)膜的基本結(jié)構(gòu)也是 磷脂雙分子膜，脂質(zhì)體具有與生物體細胞相類似的結(jié)構(gòu)，因此有很好的生物相容性。脂質(zhì)體 具有一定的靶向性、淋巴定向性以及較好的緩釋作用，常用作藥物載體使用。
[0003] 當前，人們對于脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用的研究中，一直致力于如何提高其囊泡 的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性；但是，實際研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定的脂質(zhì)體，存在著內(nèi)部藥物不釋放或 釋放率低的難題。
[0004] 光敏性脂質(zhì)體是光敏材料與磷脂共同形成的脂質(zhì)體，將其作為藥物載體，當?shù)竭_ 身體特定部位后，利用外來光源使光敏材料發(fā)生結(jié)構(gòu)上的變化，從而使其內(nèi)包含的藥物實 現(xiàn)瞬間的靶向釋放，從而達到定時、定點、定量的釋放藥物的目的，成為近年來智能化藥物 釋放體系的研究熱點之一。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)得到論證，偶氮苯分子存在順式和反式兩種異構(gòu)體，其在特定波 長的紫外光照射下，反式構(gòu)型的偶氮苯會轉(zhuǎn)變?yōu)轫樖綐?gòu)型；而在可見光或熱作用下，順式構(gòu) 型又可轉(zhuǎn)變?yōu)榉词綐?gòu)型。近年來，偶氮苯順反異構(gòu)體的不同特性，以及順反異構(gòu)化瞬間誘導(dǎo) 產(chǎn)生的各種光響應(yīng)的現(xiàn)象，已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注，并隨之在光存儲、光信息處理、分子機 械、生物和制藥領(lǐng)域表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。特別是在生物材料方面，偶氮苯作為生物系 統(tǒng)中的準確的時空控制工具的潛力逐漸地被人們欣賞，并迅速發(fā)展。
[0006] 如英國的 Morgan 小組（R. H. Bisby, C. Mead and C. G. Morgan. FEBS Lett. 463, 165-168,1999 ;R. Η· Bisby，C. Mead and C.G.Morgan. Photochem. Photobio1. 72,57-61， 2000.)，公開了一種用含偶氮苯基的磷脂作為光控釋放材料的方案；又如專利CN1850844A 公開了一種含偶氮苯基的膽固醇衍生物，其也具有一定的光敏性能，可以用作光控釋放材 料；專利CN102093403A同樣公開了一種含偶氮苯基團的復(fù)合脂質(zhì)及其中間體，以及其用作 光控釋放材料的應(yīng)用。
[0007] 但是，在已經(jīng)開發(fā)并獲得應(yīng)用的偶氮苯光敏脂質(zhì)體中，雖然其光響應(yīng)性得到了滿 足，但其脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，尤其是體內(nèi)的生物靶向性以及生物相容性和體內(nèi)可降解性， 依然存在著較大的欠缺，難以滿足日益發(fā)展的需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種同時具有較好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、生物靶向 性、生物相容性和體內(nèi)可降解性的偶氮苯紫外敏感脂質(zhì)體。
[0009] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0010] 本發(fā)明涉及一種含偶氮苯基的糖苷，其具有式（I )所示的結(jié)構(gòu)，
[0011]

【權(quán)利要求】
1. 一種含偶氮苯基的糖苷，其特征在于，具有式（I )所示的結(jié)構(gòu)，
其中， R為C4-C24的烷基；
選自如下結(jié)構(gòu)：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含偶氮苯基的糖苷，其特征在于：所述R為C4-C1(l的烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含偶氮苯基的糖苷，其特征在于：所述糖苷的結(jié)構(gòu)如下：
4. 一種制備權(quán)利要求1-3任一所述含偶氮苯基的糖苷的中間體，其特征在于，具有式 (II )所示的結(jié)構(gòu)：
式中，1?為(；-(：24的烷基；
選自如下結(jié)構(gòu)：
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的含偶氮苯基的糖苷的中間體，其特征在于，所述R為C4-C1(l的
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的含偶氮苯基的糖苷的中間體，具有如下所示結(jié)構(gòu)：
7. -種制備權(quán)利要求4-6任一所述中間體的方法，其特征在于，由式（a)所示偶氮苯與 式（b)所示糖基三氯乙酰亞胺酯通過Schmidt苷化反應(yīng)形成氧苷鍵制得：
其中，式（a)中R為C4-C24的烷基； 式（b)的具體結(jié)構(gòu)如下所示：
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備中間體的方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 芳香重氮鹽的偶合反應(yīng)：取對烷基苯胺與水、濃鹽酸混合攪拌均勻，冷卻至〇? 5°C，滴加 NaN02的水溶液攪拌反應(yīng)，保持溫度不變，加入苯酚和Na2C03水溶液，攪拌至反應(yīng) 完全，并通過硅膠柱色譜純化得到橙色固體產(chǎn)物，得到式（a)所示的偶氮苯化合物； (2) 三氯乙酰亞胺酯化反應(yīng)：取全乙?；呛秃宜犭碌腄MF溶液于室溫下攪拌反 應(yīng)得到中間產(chǎn)物，萃取除去溶劑DMF ;將該中間產(chǎn)物與三氯乙腈溶解于CH2C12中，隨后冷卻 至0?5°C，加入DBU在該溫度下攪拌，然后室溫下繼續(xù)反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)硅膠柱色譜純 化得到淡黃色漿狀產(chǎn)物，并重結(jié)晶得到白色晶體，得到式（b)所示的全乙?；?α-D-糖 吡喃基三氯乙酰亞胺酯； (3) Schmidt苷化反應(yīng)：將干燥后的式（a)和式（b)所示化合物混勻，加入重蒸CH2C12， 通入氮氣，冷卻至-10?〇°C，加入lewis酸催化劑后，在該初始溫度下攪拌反應(yīng)lh，并在室 溫下攪拌；反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和NaHC0 3溶液中和反應(yīng)液，并通過硅膠柱色譜純化得到橙色 晶狀產(chǎn)物，即為式（II )所示的含偶氮苯基的糖苷的中間體。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備中間體的方法，其特征在于，所述步驟⑶中，所述 lewis酸催化劑為BF3-Et20,且其加入量為所述式（a)所示化合物的摩爾量的1?10倍。
10. -種制備權(quán)利要求1-3任一所述含偶氮苯基的糖苷的方法，其特征在于，利用有機 堿將權(quán)利要求4-6任一所述的式（II )所示的中間體脫乙?；频?。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述含偶氮苯基的糖苷的方法，其特征在于，包括取式（II )所示 的偶氮苯全乙?；擒杖芙庥跓o水甲醇中，并加入所述有機堿和水，室溫下攪拌反應(yīng)的 步驟；反應(yīng)結(jié)束后，通過硅膠柱色譜純化得到淡黃色固體，即為式（I )所示的偶氮苯糖苷。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的制備方法，其特征在于，所述有機堿為三乙胺。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述三乙胺的加入量為式（II )所 示的偶氮苯全乙?；擒盏哪柫康?0倍，所述三乙胺、水和甲醇的體積比為1 :1 :8。
14. 權(quán)利要求1-3任一所述含偶氮苯基的糖苷用于制備紫外敏感脂質(zhì)體的用途。
15. -種紫外敏感脂質(zhì)體，其特征在于，包括權(quán)利要求1-3任一所述的含偶氮苯基的糖 苷、磷脂以及膽固醇。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的紫外敏感脂質(zhì)體，其特征在于，所述含偶氮苯基的糖苷、磷 脂以及膽固醇的摩爾比為1 :1〇 :1〇。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的紫外敏感脂質(zhì)體，其特征在于，所述磷脂由DSPG、 DSPC按摩爾比1 :4的比例混合制成。
18. -種制備權(quán)利要求15-17任一所述的紫外敏感脂質(zhì)體的方法，其特征在于，利用薄 膜水化法制備脂質(zhì)體，并通過超聲或擠出方法控制脂質(zhì)體粒徑。
19. 權(quán)利要求15-17任一所述的紫外敏感脂質(zhì)體用于制備控制其內(nèi)所包裹藥物靶向釋 放的紫外光控釋放材料的用途。
【文檔編號】C07H15/203GK104059114SQ201410263844
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年6月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月13日
【發(fā)明者】胡瑞連, 李子安, 段朝輝, 徐首紅, 陳汝婷, 劉洪來 申請人:完美（中國）有限公司