嘧啶巰乙酰胺類衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種嘧啶巰乙酰胺類衍生物及其制備方法與應(yīng)用。所述嘧啶巰乙酰胺類衍生物是具有通式I或I’所示結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。本發(fā)明還提供所述化合物的制備方法，以及含有一個或多個此類化合物的組合物在治療和預(yù)防人免疫缺陷病毒(HIV)感染藥物中的應(yīng)用。。
【專利說明】嘧啶巰乙酰胺類衍生物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種衍生物及其制備方法與應(yīng)用，特別涉及嘧啶巰乙酰胺類衍生物及其制備方法與應(yīng)用，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]人類免疫缺陷病毒(HIV)是引起獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病，AIDS)的病原體。在HIV復(fù)制循環(huán)中，逆轉(zhuǎn)錄酶(reverse transcriptase, RT)起著至關(guān)重要的作用，負(fù)責(zé)完成RNA指導(dǎo)的DNA合成、RNA水解反應(yīng)以及DNA指導(dǎo)的DNA合成等關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此，以RT作為藥物設(shè)計(jì)的靶點(diǎn)具有抑制活性高，選擇性好，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是目前開發(fā)抗HIV/AIDS藥物的重要策略。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)及與酶之間相互作用機(jī)制的不同，HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑主要可分為核苷(酸)(nucleos (t) ide reverse transcriptase inhibitors, N (t) RTIs)和非核苷(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs)兩類。其中，NNRTIs 因其高效、低毒的優(yōu)點(diǎn)已成為HAART的重要組成部分。目前獲得FDA批準(zhǔn)上市的該類藥物有 5個(nevirapine, delavirdine, efavirine, etravirine, rilpivirine)。但是由于 NNRTIs結(jié)合口袋的氨基酸易發(fā)生突變導(dǎo)致耐藥毒株的產(chǎn)生及蔓延，使該類藥物的臨床應(yīng)用受到極大的威脅。因此，尋找抗耐藥的新型NNRTI (s)仍是今后抗艾滋病藥研發(fā)的重要課題。
[0003]芳唑巰乙酰胺類化合物(Arylazolyl (azinyl) thioacetanilides)作為新一代非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對野生型及多種嚴(yán)重耐藥株(K103N、Y181C、Y188L及K103N/Y181C雙突變株等)均具有很強(qiáng)的抑制活性，因而受到廣泛關(guān)注。因此，以芳唑巰乙酰胺類化合物為模板，進(jìn)行廣泛的結(jié)構(gòu)修飾，對發(fā)現(xiàn)高效廣譜、生物利用度好且具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型抗HIV藥物具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種嘧啶巰乙酰胺類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。本發(fā)明還提供上述化合物的制備方法以及活性篩選結(jié)果和應(yīng)用。
[0005]一、嘧啶巰乙酰胺類衍生物
[0006]本發(fā)明的嘧啶巰乙酰胺類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，結(jié)構(gòu)通式I或I’如下:
[0007]
N今Nη R1N今Nψ
Θ, R2 Θ ,.2
[0008]其中，
[0009]η = Oorl ；
[0010]與嘧啶環(huán)直接相連的Ar1為結(jié)構(gòu)多樣性的取代苯環(huán)或取代的萘環(huán)；[0011]由鏈連接的Ar2為取代的苯環(huán)或含氮六元芳雜環(huán)。
[0012]優(yōu)選的，
[0013]Ar1為2，4-二氯苯環(huán)，2，4-二溴苯環(huán)，2-氯-4-環(huán)丙基苯環(huán)，2-溴-4-環(huán)丙基苯環(huán)，2-氯-4-叔丁基苯環(huán)，2-溴-4-叔丁基苯環(huán)，1-萘環(huán)，2-萘環(huán)，4-環(huán)丙基-1-萘環(huán)，或4-叔丁基-1-萘環(huán)。
[0014]Ar2 中 X 為 N，C !R1 為 H, F，Cl, Br, NO2 ；R2 為 H, OMe, SO2NH2, C00H, COOMe, COOEt,C0NH0H, CONHOMe, CONHCH2COOEt, CONHCH2 (CH3) COOEt。
[0015]本發(fā)明優(yōu)選的，嘧啶巰乙酰胺類衍生物為Ia或I’ a，結(jié)構(gòu)通式如下:
[0016]
【權(quán)利要求】
1.嘧啶巰乙酰胺類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式I或I’如下:
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar1為2，4-二氯苯環(huán)，2，4- 二溴苯環(huán)，2-氯-4-環(huán)丙基苯環(huán)，2-溴-4-環(huán)丙基苯環(huán)，2-氯-4-叔丁基苯環(huán)，2-溴-4-叔丁基苯環(huán)，1-萘環(huán)，2-萘環(huán)，4-環(huán)丙基-1-萘環(huán)，或4-叔丁基-1-萘環(huán)；
Ar2 中 X 為 N，C !R1 為 H, F，Cl, Br, NO2 ；R2 為 H, OMe，SO2NH2, C00H, COOMe，COOEt, C0NH0H,CONHOMe, CONHCH2COOEt, CONHCH2 (CH3) COOEt。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，化合物為Ia或I’a，結(jié)構(gòu)通式如下:
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，化合物為下列結(jié)構(gòu)的化合物之一:
5.權(quán)利要求1或2所述的化合物的制備方法，以3-溴-2羥基-嘧啶(II)為起始原料，與取代芳基硼酸即Ar1-B(OH)2(III)經(jīng)鈴木反應(yīng)制得中間體(IV)，五硫化二磷將羥基轉(zhuǎn)化為巰基得到母環(huán)(V)，不同的取代基對(V)進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到嘧啶巰乙酰胺類衍生物I或與溴丙炔反應(yīng)得到中間體(VI)，再與不同的疊氮化物經(jīng)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)制得嘧啶巰乙酰胺類衍生物I’ ; 合成路線如下:
6.權(quán)利要求3所述的化合物的制備方法，以3-溴-2羥基-嘧啶(IIa)為起始原料，與取代萘硼酸(IIIa)經(jīng)鈴木反應(yīng)制得中間體(IVa)，五硫化二磷將羥基轉(zhuǎn)化為巰基得到母環(huán)(Va)，不同的取代基對(Va)進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到嘧啶巰乙酰胺類衍生物Ia或與溴丙炔反應(yīng)得到中間體(Via)，再與不同的疊氮化物經(jīng)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)制得嘧啶巰乙酰胺類衍生物 I，a; 合成路線如下:
7.—種抗HIV藥物組合物，包含權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
8.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述化合物在制備抗HIV的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D403/12GK104016927SQ201410276055
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月19日
【發(fā)明者】劉新泳, 李瀟, 展鵬 申請人:山東大學(xué)