3,4,5-三取代異惡唑類化合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明主要涉及一種3,4,5-三取代的異惡唑類化合物及其用途。所述異惡唑類化合物為式I所示化合物(詳見說明書)，或其在藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明所提供的異惡唑類化合物對核受體FXR表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制活性，這表明其可以作為針對核受體FXR開發(fā)成抗高膽固醇血癥藥物。
【專利說明】3, 4, 5-三取代異惡唑類化合物及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種3，4，5-三取代異惡唑類化合物及其用途（即該類化合物在制備 FXR受體拮抗劑類抗高膽固醇血癥中的應(yīng)用），屬于藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 高膽固醇血癥是高脂血癥的一種，通常所說的高脂血癥主要是指血膽固醇和/或 甘油三酯升高，是人體脂肪代謝異常的表現(xiàn)，其主要分為三類：高膽固醇血癥、高甘油三酯 血癥和混合性高脂血癥。血液中的脂蛋白包括血清膽固醇（TC)、甘油三酯（TG)、高密度脂 蛋白膽固醇（HDL-c)、高密度脂蛋白膽固醇（LDL-c)和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-c)。
[0003] 隨著生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的突飛猛進(jìn)和各個相關(guān)領(lǐng)域的緊密聯(lián)系使得人們對于高膽固 醇血癥的研究越來越明晰，陸續(xù)的找出了很多相關(guān)靶點并揭示了其作用的機(jī)理。其中法尼 酯衍生物受體（Fanesoid X Receptor,FXR)作為膽固醇代謝中重要的參與核受體，為高膽固 醇血癥的治療藥物提供了新的靶點。
[0004] 1999年，F(xiàn)XR經(jīng)證實為膽汁酸的轉(zhuǎn)錄因子，所以又被稱為膽汁酸受體。在經(jīng)過了 20余年的科研活動同時在臨床上用鵝去氧膽酸（CDCA)和熊去氧膽酸（UDCA)治療膽結(jié) 石和肝部膽汁淤積癥后，膽汁酸作為FXR的轉(zhuǎn)錄因子，最終見證了其作為信號分子的"復(fù) 興"。很多膽固醇的代謝產(chǎn)物，如膽汁酸（Bile acids，BA)，氧甾酮（Oxysterol)和膽甾烷 酸（Cholestanoic acids)等，來源于不同分類的留類分子，他們作為內(nèi)分泌核受體和代謝 類核受體的信號分子參與并介導(dǎo)了錯綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)并最終控制脂類，類固醇和膽汁酸穩(wěn) 態(tài)，并涉及到葡萄糖利用，炎癥以及癌癥。膽固醇代謝的兩條主要途徑，一是經(jīng)典途徑，由 CYP7A1為限速酶催化，中間產(chǎn)物為中性膽固醇，故又稱中性途徑（Neutral Pathway)，這一 過程受到膽汁酸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)；另一條是由CYP27A1 (膽固醇27 α羥化酶)催化的替代途 徑，因生成酸性中間產(chǎn)物所以又稱為酸性途徑（Acidic Pathway)。該途徑僅占人體總膽汁 酸合成的18%，并不受膽汁酸影響。
[0005] 據(jù)目前的研究結(jié)果推測，膽汁酸是一個激素樣信號分子，膽汁酸通過作用于他的 受體FXR而在脂質(zhì)代謝和膽汁酸代謝中發(fā)揮重要作用，這些證據(jù)有望使FXR成為一個新的 治療靶點，為高膽固醇血癥、膽固醇性膽囊結(jié)石病、高甘油三酯血癥、膽汁淤積肝病及II型 糖尿病等疾病的治療提供新的方向。未來通過對以FXR為靶標(biāo)的新藥開發(fā)，可成為治療相 關(guān)疾病的理想藥物。
[0006] 從小鼠的肝cDNA中分離出FXR后，發(fā)現(xiàn)膽汁酸能夠結(jié)合到FXR的LBD區(qū)域，成為 最早的內(nèi)源性配體，比如⑶CA，DCA和CA。這些天然配體的發(fā)現(xiàn)，為治療肝膽管類疾病打開 了新的領(lǐng)域。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所涉及的化合物具有全新的3，4，5-三取代異惡唑類結(jié)構(gòu)，并選取與脂質(zhì) 代謝和膽汁酸代謝密切相關(guān)的FXR，進(jìn)行的受體拮抗活性測試，活性結(jié)果顯示，本發(fā)明大部 分化合物對FXR都具有良好的拮抗活性，為今后進(jìn)一步設(shè)計開發(fā)新型FXR受體拮抗劑類抗 高膽固醇血癥類藥物奠定了基礎(chǔ)。
[0008] 本發(fā)明的一個目的是，提供一種3，4，5-三取代異惡唑類化合物，所述3，4，5_三取 代異惡唑類化合物為式I所示化合物、或其在藥學(xué)上可接受的鹽：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一種3，4，5-三取代的異惡唑類化合物，所述的異惡唑類化合物為式I所示化合物、 或其在藥學(xué)上可接受的鹽：
置 式I中：?為取代的Ci?C4的烴基，或取代的5?6元芳環(huán)基或芳雜環(huán)基、聯(lián)苯基或萘 基；R2為Q?C4支鏈或直鏈的烷基，或3?6元的環(huán)烷基、芳環(huán)基或芳雜環(huán)基；R3?R 7分別 獨立選自：氫，齒素或Q?c3燒基中一種； 其中，所述取代的Ci?c4的烴基的取代基選自：由羧基和/或甲氧基取代的苯基或聯(lián) 苯基中一種； 所述取代的5?6元芳環(huán)基或芳雜環(huán)基、聯(lián)苯基或萘基的取代基為羧基； 所述芳雜環(huán)基的雜原子為0、S和/或N。
2.如權(quán)利要求1所述的異惡唑類化合物，其特征在于，其中，&為取代的?C4的烴 基；R2為Q?C4支鏈或直鏈的烷基，或3?6元的環(huán)烷基、芳環(huán)基或芳雜環(huán)基；R3?R 7分別 獨立選自：氫，齒素或Q?C3燒基中一種； 其中，所述取代的Ci?c4的烴基的取代基選自：由羧基和/或甲氧基取代的苯基或聯(lián) 苯基中一種；所述芳雜環(huán)基的雜原子為0和/或S。
3.如權(quán)利要求2所述的異惡唑類化合物，其特征在于，其中,?是：取代的甲基、丙烯基 或丙炔基； 所述取代的甲基、丙烯基或丙炔基的取代基選自：由羧基和/或甲氧基取代的苯基或 聯(lián)苯基中一種。
4.如權(quán)利要求3所述的異惡唑類化合物，其特征在于，其中，&是：由 取代的甲基、丙烯基或丙炔基，或由羧基取代的聯(lián) 苯基取代的甲基。
5.如權(quán)利要求4所述的異惡唑類化合物，其特征在于，其中，凡是：
6.如權(quán)利要求2所述的異惡唑類化合物，其特征在于，其中，R2是％?C4支鏈或直鏈 的烷基，3?5元環(huán)烷基，5?6元芳環(huán)基或5?6元芳雜環(huán)基；所述芳雜環(huán)基的雜原子為0 或S。
7.如權(quán)利要求6所述的異惡唑類化合物，其特征在于，其中，R2是：甲基，乙基，正丙基， 異丙基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，呋喃基，噻吩基或苯基。
8.如權(quán)利要求2所述的異惡唑類化合物，其特征在于，其中，R3?R7分別獨立選自：H， F，Cl，fc或甲基中一種。
9.如權(quán)利要求1所述的異惡唑類化合物，其特征在于，其中,?為取代的5?6元芳環(huán) 基、5?6元芳雜環(huán)基、聯(lián)苯基或萘基；R2為Q?C4支鏈或直鏈的烷基；R3?R 7分別獨立選 自：氫或鹵素中一種； 其中，所述取代的5?6元芳環(huán)基、5?6元芳雜環(huán)基、聯(lián)苯基或萘基的取代基為羧基； 所述芳雜環(huán)基的雜原子為0、S或N。
10.如權(quán)利要求9所述的異惡唑類化合物，其特征在于，其中,?是：由羧基取代的呋喃 基、噻吩基、吡啶基、苯基、萘基或聯(lián)苯基。
11.如權(quán)利要求10所述的異惡唑類化合物，其特征在于，其中，Ri是：
12.如權(quán)利要求9所述的異惡唑類化合物，其特征在于，其中，R2是％?C3支鏈或直 鏈的燒基。
13.如權(quán)利要求12所述的異惡唑類化合物，其特征在于，其中，R2是：異丙基。
14.如權(quán)利要求9所述的異惡唑類化合物，其特征在于，其中，R3?R7分別獨立選自Η 或Cl中一種。
15.如權(quán)利要求1?14中任意一項所述的異惡唑類化合物在制備FXR抑制劑類抗高膽 固醇血癥的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D413/14GK104045635SQ201410283144
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年6月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月23日
【發(fā)明者】李劍, 陳莉莉, 黃皇, 司沛, 沈旭, 蔣華良 申請人:華東理工大學(xué), 中國科學(xué)院上海藥物研究所