一種氟喹諾酮類抗菌藥物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種氟喹諾酮類抗菌藥物的制備方法，具體涉及一種制備鹽酸莫西沙星一水合物的方法，包括以下步驟：A)硼酸乙酯的螯合物，式(III)所示化合物溶于鹵代烴溶劑中，B)在30℃以下滴加(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷和有機堿；和C)加熱上述的反應(yīng)混合物,降溫、水洗、濃縮，D)將上述濃縮物溶解于醇溶液中，滴加濃鹽酸。所述的制備方法降低了主要雜質(zhì)的含量，特別是降低雜質(zhì)-1的含量，雜質(zhì)-1的含量可以控制在0.10％以下，優(yōu)選0.05％以下。
【專利說明】一種氟喹諾酮類抗菌藥物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種改進的鹽酸莫西沙星的制備方法，所述化合物用于治療急性竇腺 炎，慢性支氣管炎的急性發(fā)作，獲得性肺炎，以及皮膚感染等。

【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸莫西沙星，其化學(xué)名為1-環(huán)丙基-7-{S，S-2,8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬 烷-8-基} -6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸氫氯化物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式 (Ia)所示，
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種式（III)所示化合物的制備方法，
其包括：式（II)所示化合物，
與成803在無水ZnCl2存在下，在乙酸酐中反應(yīng)，其特征在于反應(yīng)完畢后，直接將反應(yīng)液 滴入冰水中，形成混合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，所述冰水的體積為乙酸酐體積的2-5倍。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，所述的反應(yīng)在70-100°C下進行，或者在大約 90°C下進行。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的制備方法，在反應(yīng)液滴入冰水的過程中，控制所形成 的混合物的溫度在20°C以下。
5. -種制備莫西沙星中間體式（IV)所示化合物的方法，
其包括： A) 將式（III)所示化合物溶解于鹵代烴溶劑中， B) 在30°C下滴加（S，S)-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷和有機堿； C) 加熱至上述的反應(yīng)液回流。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，步驟A)所述鹵代烴溶劑為任選由鹵素取代的 C1-C4烷烴或其組合，或者步驟A)所述鹵代烴溶劑為二氯甲烷。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，步驟A)具體的做法是將權(quán)利要求1所述的方 法制得的硼酸乙酯的螯合物的濕品溶解于鹵代烴溶劑中，加入適量的水，攪拌，靜置，分層， 除去水相，有機相降溫后進行步驟B)的反應(yīng)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5-7任一所述的制備方法，式（III)所示化合物與有機堿的摩爾比為 大約1:0. 1至大約1:2。
9. 一種制備鹽酸莫西沙星一水合物式（I)的方法，
包括以下步驟： A) 將硼酸乙酯的螯合物，式（III)所示化合物溶于鹵代烴溶劑中， B) 在30°C以下滴加（S，S)-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷和有機堿；和 C) 加熱上述的反應(yīng)混合物，降溫、水洗、濃縮， D) 將上述濃縮物溶解于醇溶液中，滴加濃鹽酸。
10. -種穩(wěn)定的鹽酸莫西沙星一水合物，式（I)所示化合物的制備方法，其包括： A) 將任意形態(tài)的鹽酸莫西沙星溶于純化水中，和 B) 加熱、降溫、析晶， C) 過濾，加無水乙醇打漿。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，所述步驟B)所述的加熱是指將步驟A)所形成 的鹽酸莫西沙星的水溶液加熱至80°C以上。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的制備方法，所述降溫是指將鹽酸莫西沙星的水溶液在 加熱至80°C以上之后再降溫至40°C以下。
【文檔編號】C07D471/04GK104277059SQ201410306465
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2014年6月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月1日
【發(fā)明者】葉兆寶, 王仲清, 王志剛, 黎達生 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司