一種藥用吲哚菁綠的工業(yè)化合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的是一種藥用吲哚菁綠的工業(yè)化合成方法。將2,3,3-三甲基-4,5-苯并吲哚苯和1,4-丁基磺酸內(nèi)酯按1∶1.6～1.7重量比混合，在二甲苯存在下回流2～3小時(shí)，得淺藍(lán)色固體；將淺藍(lán)色固體與2-戊烯二醛二縮苯胺鹽酸鹽按1∶0.9～1.1重量比混合，在乙酸酐的存在下回流，得藍(lán)黑色固體；將所得淺藍(lán)色固體和藍(lán)黑色固體按1∶1.3～1.7的重量比混合，在無水乙醇存在下，攪拌并加三乙胺回流反應(yīng)15～20min，反應(yīng)液冷卻后加入乙醚萃取，過濾收集濾液并滴加碘化鈉的甲醇溶液，反應(yīng)后蒸出甲醇，干燥得藥用吲哚菁綠。本發(fā)明合成過程反應(yīng)條件溫和，提高了收率，降低成本，降低產(chǎn)品的雜質(zhì)含量。
【專利說明】一種藥用吲哚菁綠的工業(yè)化合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的是一種藥用吲哚菁綠的工業(yè)化合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002]吲哚菁綠是一種全合成的三羧花青系診斷試劑，又稱靛青綠，1955年由美國柯達(dá)實(shí)驗(yàn)室研制開發(fā)。吲哚菁綠的制劑是吲哚菁綠注射劑，廣泛用于肝膽外科診斷試劑。是目前臨床上診斷肝膽等相關(guān)疾病的理想診斷試劑(張承芬，陳有信.開展吲哚菁綠脈絡(luò)膜血管造影研究，提高眼底病臨床診治和研究水平[J].中華眼底病雜志，1988，14(2):66-67.)。
[0003]目前文獻(xiàn)報(bào)道(Heseltine Dff, Brooker LGS.Tricarbocyanine infraredabsorbing dyes[P].US:2895955，1959-06-21.；Yasumitsu T,Nobuko T,YumiH.Studies on ring-opening of heterocyclic compound.V1.React1ns ofN-(3-oxo-1-cyclohexenyl)pyridinium chloride with nucleophiles[J].YakugazuZasshi, 1972,92:546-552.)用2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚(I)與1，4-丁基磺酸內(nèi)酯反應(yīng)制得2，3，3-三甲基-1- (4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽(2)，2與2-戊烯二醛二縮苯胺鹽酸鹽(3) [3]縮合制得2-[6-(N-乙酰基苯胺基)-1, 3, 5-己二烯-1-基]-3，3- 二甲基-1-(4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽(4)，4再與一分子2縮合制得吲哚菁綠酸(5)，不經(jīng)分離即與碘化鈉成鹽得本品。制備2時(shí)，文獻(xiàn)[2]采用無溶劑法，反應(yīng)后期易固化，難以攪拌，操作不易。需要條件苛刻，反應(yīng)步驟較多、使用的有機(jī)溶劑環(huán)境危害相對較大，且產(chǎn)品收率較低，雜質(zhì)不易控制、生產(chǎn)成本較高，不便于工業(yè)化生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明目的在于提供一種藥用吲哚菁綠的工業(yè)化合成方法。
[0005]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用技術(shù)方案為:
[0006]一種藥用吲哚菁綠的工業(yè)化合成方法，
[0007]I)將2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚苯和1，4_ 丁基磺酸內(nèi)酯按照重量比為1: 1.6~1.7的比例混合，在二甲苯的存在下138~142°C回流2~3小時(shí)，冷卻至50_60°C再加入二甲苯4-6倍(V/V)的丙酮，52~56°C回流0.5小時(shí)，冷卻到20_25°C，過濾干燥。即得淺藍(lán)色固體2，3，3-三甲基-1- (4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽；
[0008]2)將上述獲得2, 3, 3_ 二甲基-1-(4_橫基丁基)_4，5_苯并Π引噪內(nèi)按鹽與2_戍稀二醛二縮苯胺鹽酸鹽按1:0.9~1.1的重量比混合，在乙酸酐的存在下130~140°C回流縮合5~lOmin，而后冷卻至0°C過濾，所得濾餅再用丙酮洗滌，得藍(lán)黑色固體，2-[6-(N-乙?；桨坊?-1，3，5-己三烯-1 -基]-3，3- 二甲基-1 - (4-磺基丁基)_4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽；
[0009]3)將上述步驟I)與步驟2)分別獲得的2，3，3_三甲基-1-(4-磺基丁基)-4，5_苯并吲哚內(nèi)銨鹽和2- [6- (N-乙?；桨坊?-1，3，5-己三烯-1 -基]-3，3- 二甲基-1 - (4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽按1:1.3~1.7的重量比混合，在無水乙醇存在下(無水乙醇的加入量為2，3，3-三甲基-1- (4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽重量的8-8.5倍)，攪拌并按無水乙醇質(zhì)量的3~5%加入三乙胺回流反應(yīng)15min~20min，待反應(yīng)液冷至30°C以下，再加入無水乙醇體積1.5倍的乙醚，去除上清液，殘留物用甲醇溶解，63~68°C回流5~20min，過濾收集濾液并滴加碘化鈉的甲醇溶液，反應(yīng)后蒸出甲醇，加入無水乙醇18-22倍的丙酮(V/V)，回流，趁熱過濾，干燥，得藥用吲哚菁綠。
[0010]所述步驟I)中以二甲苯作為溶劑，使2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚苯和1，4_ 丁基磺酸內(nèi)酯在反應(yīng)釜內(nèi)回流反應(yīng)；其中，2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚苯與二甲苯按重量t匕1:0.8-1.2的比例混合。
[0011]所述步驟2)以乙酸酐作溶劑，使2，3，3-三甲基-1-(4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽和2-戊烯二醛二縮苯胺鹽酸鹽于反應(yīng)釜中回流縮合，反應(yīng)后在20min — 60min內(nèi)將反應(yīng)液冷卻至(TC，其中，乙酸酐的加入量為2，3，3-三甲基-1-(4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽質(zhì)量的5-7倍。
[0012]所述步驟3)以無水乙醇作為溶劑，使2，3，3-三甲基-1- (4_磺基丁基)_4，5_苯并吲哚內(nèi)銨鹽和2-[6-(N-乙?；桨坊?-1，3，5-己三烯-1-基]-3，3-二甲基-1-(4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽于反應(yīng)釜中攪拌反應(yīng)(50-80轉(zhuǎn)/分)，其中，無水乙醇的加入量為2，3，3-三甲基-1- (4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽質(zhì)量的6-8倍。
[0013]所述步驟3)冷卻至20°C~30°C的反應(yīng)液中加入無水乙醇4.1~4.3倍(V/V)的乙醚萃取2~3次，收集殘留物，殘留物用甲醇全部溶解，回流10~20min趁熱過濾，收集濾液，向?yàn)V液中滴加碘化鈉的甲醇溶液(滴加量為上述溶解殘留物的甲醇溶液體積的1/3)，反應(yīng)后蒸出甲醇，加入丙酮，回流，洗脫碘化鈉，趁熱過濾，干燥，得產(chǎn)物吲哚菁綠。
[0014]所述碘化鈉的甲醇溶液為:取55g無水碘化鈉溶于100mL甲醇的溶液。
[0015]本發(fā)明所具有的優(yōu)點(diǎn):本發(fā)明合成過程反應(yīng)條件溫和，同時(shí)無高壓、高溫、深冷等特殊苛刻條件，易于生產(chǎn)操作。提高了中間體和成品的收率，降低成本，降低產(chǎn)品的雜質(zhì)含量；合成反應(yīng)步驟較少，工藝操作簡便、適合工業(yè)化生產(chǎn)。并且獲得的吲哚菁綠屬于藥用級另IJ，產(chǎn)品符合中國藥典2010年版要求。具體是含量相對較高，大于94.0 %。將本發(fā)明產(chǎn)物制成的吲哚菁綠制劑，可作為吲哚菁綠注射劑用于臨床診斷。

【具體實(shí)施方式】
[0016]實(shí)施例1
[0017]I) 2，3，3-三甲基-1- (4-磺基丁基)_4，5_苯并吲哚內(nèi)銨鹽的合成:
[0018]

【權(quán)利要求】
1.一種藥用吲哚菁綠的工業(yè)化合成方法，其特征在于: 1)將2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚苯和1，4-丁基磺酸內(nèi)酯按照重量比為1:1.6~1.7的比例混合，在二甲苯的存在下138~142°C回流2~3小時(shí)，冷卻至50~60°C再加入二甲苯4-6倍(V/V)的丙酮，52~56°C回流0.5小時(shí)，冷卻到20~25°C，過濾干燥，即得淺藍(lán)色固體2，3，3-三甲基-1- (4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽； 2)將上述獲得2，3，3-三甲基-1-(4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽與2-戊烯二醛二縮苯胺鹽酸鹽按1:0.9~1.1的重量比混合，在乙酸酐的存在下130~140°C回流縮合5~lOmin，而后冷卻至0°C過濾，所得濾餅再用丙酮洗滌，得藍(lán)黑色固體，2_[6_ (N-乙?；桨坊?-1，3，5-己三烯-1-基]-3，3- 二甲基-1- (4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽； 3)將上述步驟I)與步驟2)分別獲得的2，3，3-三甲基-1-(4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽和2-[6- (N-乙酰基苯胺基)-1，3，5-己三烯-1-基]-3，3- 二甲基-1- (4-磺基丁基)-4，5_苯并吲哚內(nèi)銨鹽按 1:1.3~1.7的重量比混合，在無水乙醇存在下，攪拌并按無水乙醇的質(zhì)量3~5%加入三乙胺回流反應(yīng)15min~20min,待反應(yīng)液冷至30°C以下,再用乙醚清洗,去除上清液,殘留物用甲醇溶解,63~68°C回流5~20min，過濾收集濾液并滴加碘化鈉的甲醇溶液，反應(yīng)后蒸出甲醇，加入無水乙醇18-22倍的丙酮(V/V)，回流，趁熱過濾，干燥，得藥用吲哚菁綠。
2.按權(quán)利要求1所述的藥用吲哚菁綠的工業(yè)化合成方法，其特征在于:所述步驟I)中以二甲苯作為溶劑使2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚苯和1，4- 丁基磺酸內(nèi)酯在反應(yīng)釜內(nèi)回流反應(yīng)；其中，2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚苯與二甲苯按重量比1:0.8-1.2的比例混合。
3.按權(quán)利要求1所述的藥用吲哚菁綠的工業(yè)化合成方法，其特征在于:所述步驟2)以乙酸酐作溶劑使2，3，3-三甲基-1- (4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽和2-戊烯二醛二縮苯胺鹽酸鹽于反應(yīng)釜中回流縮合，反應(yīng)后在20min — 60min內(nèi)將反應(yīng)液冷卻至0°C;其中，乙酸酐的加入量為2，3，3-三甲基-1- (4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽質(zhì)量的5-7倍。
4.按權(quán)利要求1所述的藥用吲哚菁綠的工業(yè)化合成方法，其特征在于:所述步驟3)以無水乙醇作為溶劑使2，3，3-三甲基-1- (4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽和2-[6- (N-乙?；桨坊?-1，3，5-己三烯-1-基]-3，3- 二甲基-1- (4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽于反應(yīng)釜中攪拌反應(yīng)；其中，無水乙醇的加入量為2，3，3_三甲基-1-(4-磺基丁基)-4，5-苯并吲哚內(nèi)銨鹽質(zhì)量的6-8倍。
5.按權(quán)利要求1所述的藥用吲哚菁綠的工業(yè)化合成方法，其特征在于:所述步驟3)冷卻至20°C~30°C的反應(yīng)液中加入無水乙醇4.1~4.3倍(V/V)的乙醚萃取2~3次，收集殘留物，殘留物用甲醇全部溶解，回流10~20min趁熱過濾，收集濾液，向?yàn)V液中滴加碘化鈉的甲醇溶液，反應(yīng)后蒸出甲醇，加入丙酮，回流，洗脫碘化鈉，趁熱過濾，干燥，得產(chǎn)物吲哚菁綠。
【文檔編號】C07D209/60GK104130178SQ201410306651
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年6月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月30日
【發(fā)明者】賈天亮, 鄭桂榮, 劉紹杰 申請人:遼寧天醫(yī)生物制藥股份有限公司