(4s)-3-[(2s)-2[(1s)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙?；鵠-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙?；鵠-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸的制備方法，具體地，所述方法包括：用式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)，得到式(V)化合物。本發(fā)明的制法具有成本低、路線短，原料易得、收率高、產(chǎn)物光學(xué)純度高等特點(diǎn)。
【專利說明】(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧P炭基-3-苯丙基]氨基丙酰 基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于合成領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明提供了一種（4S)-3-[(2S)-2[(lS)-l-乙氧 羰基-3-苯丙基]氨基丙?；鵠-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸鹽酸鹽的制備方法

【背景技術(shù)】
[0002] (4S) _3_ [ (2S) _2_ [ (IS) -1-乙氧撰基_3_苯丙基]氛基丙醜基]-1-甲基_2_氧代 咪唑啉-4-羧酸鹽酸鹽（I )，又稱為鹽酸咪達(dá)普利，商品名達(dá)爽，它的活性代謝產(chǎn)物咪達(dá)普 利拉可較高選擇性地作用于體內(nèi)的腎素-血管緊張素（RA)系統(tǒng)，抑制血管緊張素 II (Ang II )的生成，抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)和醛固酮的分泌，從而降低外周阻力，達(dá)到降壓的目的。該 藥具有降壓效果持久，有良好的心臟、腎臟保護(hù)作用，能抑制左室重構(gòu)等功能，甚至對(duì)吸入 性肺炎也有預(yù)防作用。
[0003] 有研究證明咪達(dá)普利引起咳嗽副作用較少，同時(shí)在防止心肌梗死（MI)的復(fù)發(fā)，改 善糖尿病腎病的進(jìn)程方面表現(xiàn)出優(yōu)于其他抗高血壓藥物的功效。為此，咪達(dá)普利作為抗高 血壓藥在我國(guó)有很大的市場(chǎng)，對(duì)其進(jìn)行研究具有重大意義。
[0004] 其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備式（V)化合物的方法，其特征在于，包括步驟：
⑵在惰性溶劑中，用式（III)化合物與式（IV)化合物反應(yīng)，得到式（V)化合物； 其中，R選自下組：甲磺?；?、苯磺?；?duì)甲基苯磺?；?br> 2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟（2)中，所述的反應(yīng)在堿催化劑 存在下進(jìn)行；較佳地，所述的堿催化劑為三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、DBU、 DMAP、2, 6-二甲基吡啶，或其組合；更佳地，所述的堿催化劑為三乙胺、二異丙基乙胺，或其 組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟（2)中，所述的惰性溶劑為乙腈、 二氯甲烷、四氫呋喃、DMS0、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己燒，或其組合；較佳 地，所述的惰性溶劑為二氯甲烷。
4. 一種式（V)化合物藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括步驟： 用如權(quán)利要求1-4任意所述的方法制備式（V)化合物；和 在惰性溶劑中，用所述的式（V)化合物和酸反應(yīng)，得到式（V)化合物的藥學(xué)上可接受的 鹽。
5. -種制備式（I)化合物的方法，其特征在于，包括步驟：
⑵在惰性溶劑中，用式（III)化合物與式（IV)化合物反應(yīng)，得到式（V)化合物；
(3)在惰性溶劑中，用式（V )化合物與鹽酸反應(yīng)，得到式（I)化合物； 其中，R選自下組：甲磺酰基、苯磺酰基、對(duì)甲基苯磺?；?。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述步驟（3)中，所述的惰性溶劑選自下組： 甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)，或其組合。
7. -種制備式（I)化合物的方法，其特征在于，包括步驟：
(1)在惰性溶劑中，用式（II)化合物與磺?；噭┓磻?yīng)，得到式（III)化合物；
⑵在惰性溶劑中，用式（III)化合物與式（IV)化合物反應(yīng)，得到式（V)化合物；
(3)在惰性溶劑中，用式（V )化合物與鹽酸反應(yīng)，得到式（I)化合物； 其中，R選自下組：甲磺?；⒈交酋；?、對(duì)甲基苯磺?；?。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的磺?；噭┻x自下組：甲磺酰氯、苯 磺酰氯、對(duì)甲氯苯磺酰氯，或其組合。
9. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的步驟（1)中，所述的惰性溶劑選自下 組：乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己燒，或其組合；較 佳地，所述的惰性溶劑為二氯甲烷。
10. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述步驟（1)在堿催化劑存在下進(jìn)行；較 佳地，所述的堿催化劑選自下組：三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、DBU，或其組 合；更佳地，所述的堿為三乙胺。
【文檔編號(hào)】C07K5/062GK104119424SQ201410310283
【公開日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2014年7月1日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月1日
【發(fā)明者】李新涓子, 李健之, 馬西來, 池王胄, 劉海, 胡旭華, 鄭肖利, 翟志軍, 李建勛 申請(qǐng)人:上海天慈生物谷生物工程有限公司