一種富馬酸盧帕他定雜質j的制備及檢測方法
【專利摘要】一種富馬酸盧帕他定雜質J的制備方法，它主要包括一化學結構式(1)所示的富馬酸盧帕他定雜質J，它包括如下步驟：a)式(2)化合物富馬酸盧帕他定與雙氧水溶液反應，得到式(1)化合物3-{[4-(8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]環(huán)庚烷[1,2-b]吡啶-11-烯基-)-1-哌啶基]甲基]}-1-丙酸-5-甲基吡啶內鹽粗品，即富馬酸盧帕他定雜質J粗品；b)式(1)富馬酸盧帕他定雜質J粗品經過提純得到富馬酸盧帕他定雜質J純品；通過對此富馬酸盧帕他定雜質的制備，為富馬酸盧帕他定雜質的定性及定量分析提供對照品，從而提高富馬酸盧帕他定的質量標準，為富馬酸盧帕他定的安全用藥提供了指導。
【專利說明】一種富馬酸盧帕他定雜質J的制備及檢測方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及的是一種抗過敏藥物富馬酸盧帕他定雜質的制備及檢測方法，屬于藥 物化學【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 富馬酸盧帕他定作為一種組胺和血小板凝聚的雙重拮抗劑，主要應用于治療過敏 性鼻炎和蕁麻疹等過敏性疾病。富馬酸盧帕他定自2003年3月以片劑方式首次在西班牙上 市以來，至今已經英國、各歐盟成員國、中美洲多個國家等全球多個國家上市，我國在2013 年批準了國內制藥企業(yè)生產富馬酸盧帕他定原料藥及制劑。該藥品的具有廣闊的市場前 旦 -5^ 〇
[0003] 任何影響藥物純度的物質均稱為雜質，一般而言，雜質是指在生產和儲存過程中 引進或產生的藥物以外的其他化學物質，其來源大致可分兩類，一是由其生產工藝和原輔 料帶入的雜質，稱之為工藝雜質；二是經穩(wěn)定性實驗確證的在存儲過程中產生的降解產物， 即降解雜質。
[0004] 雜質檢測是藥品質量控制的一個重要環(huán)節(jié)，通過雜質的檢測，弄清楚藥品中雜質 的來源、性質、檢測方法及其限量，可以優(yōu)化藥品制造工藝，進而避免雜質的產生或將雜質 降低到最低限度，從多方面保證和提高藥品質量。
[0005] 藥品的不良反應除與活性成分自身的生理活性有關外，與藥品中存在的雜質有密 切的關系。所以規(guī)范地進行藥品雜質的研究，并將雜質控制在一個安全、合理的限度范圍之 內，將直接關系到富馬酸盧帕他定的質量和安全性。
[0006] 開發(fā)藥品過程中的雜質研究，應嚴格按照國家有關藥品注冊申報的要求進行研 究，也可以參照ICH的文本Q3A (新原料藥中的雜質）和Q3B (新制劑中的雜質）進行研究， 并對雜質的安全性和降解雜質進行安全性評價，其具體要求有如下幾點：
[0007] 1.對合成、純化和儲存中實際存在的雜質和潛在的雜質，應采用有效的分析方法 進行檢測；
[0008] 2.對于表觀含量在0. 1 %及其以上的雜質以及表觀含量在0. 1 %以下的具有強烈 生物作用的雜質或毒性雜質予以定性或確證其結構；
[0009] 3.對在穩(wěn)定性試驗中出現的降解雜質，也應按上述要求進行研究；
[0010] 4.新藥質量標準中的雜質檢查項目應包括經研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并且在批 量生產中出現的雜質和降解雜質，并包括相應的限度；
[0011] 5.除降解雜質和毒性雜質外，在原料藥中已經控制的雜質，在制劑中一般不再控 制；
[0012] 為了保證用藥安全，原料藥和制劑中的每一個雜質都必須進行安全性評估，即必 須建立確保安全性的雜質限度，ICH準則要求：藥物中雜質的限度為0. 1% (對毒性藥物限 度更低），高于此水平的所有未知雜質應鑒別出來。
[0013] 對于富馬酸盧帕他定雜質的制備方法研究意義重大，它可以用于富馬酸盧帕他定 原料藥和制劑生產中的雜質定性及定量分析，從而可以提高富馬酸盧帕他定原料藥及制劑 的質量標準，為人民群眾的用藥安全提供指導。
[0014] 本發(fā)明公開的富馬酸盧帕他定的雜質3-{[4-(8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6] 環(huán)庚烷[l，2-b]批啶-11-烯基-)-1-哌啶基]甲基]}-1_丙酸-5-甲基吡啶內鹽，是新發(fā) 現的富馬酸盧帕他定降解雜質，該化合物未見文獻報道。世界專利W02012001120描述了 另外一種富馬酸盧帕他定的降解雜質3-{[4-(8_氯-5, 6-二氫-11H-苯并[5, 6]環(huán)庚烷 [l，2-b]吡啶-11-烯基-)-1-哌啶基]甲基]}-1-(1,2-二羧乙基）-5-甲基吡啶內鹽，該 雜質與本發(fā)明公開的雜質J不同。


【發(fā)明內容】

[0015] 本發(fā)明的目的在于克服現有技術存在的不足，而提供一種富馬酸盧帕他定雜質J 的制備及檢測方法，它針對式（1)化合物對富馬酸盧帕他定的質量和安全性的影響，通過 對富馬酸盧帕他定降解雜質式（1)化合物的制備及結構鑒定，為富馬酸盧帕他定的定性和 定量分析提供對照品，從而提高富馬酸盧帕他定的質量標準，為富馬酸盧帕他定的安全用 藥提供指導。
[0016] 本發(fā)明在富馬酸盧帕他定合成過程中，分離出一種富馬酸盧帕他定雜質化合物 3_ {[4-(8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5, 6]環(huán)庚烷[l，2-b]批啶-11-烯基-)-1-哌啶基] 甲基]}-1-丙酸-5-甲基吡啶內鹽，并提供了一種制備該雜質的合成方法。
[0017] 本發(fā)明的目的是通過如下技術方案來完成的，一種富馬酸盧帕他定雜質J的制備 方法，它主要包括一化學結構式（1)所示的富馬酸盧帕他定雜質J，所述的制備方法包括如 下步驟：
[0018]

【權利要求】
1. 一種富馬酸盧帕他定雜質J的制備方法，它主要包括一化學結構式（1)所示的富馬 酸盧帕他定雜質J，其特征在于所述的制備方法包括如下步驟：
a) 式（2)化合物富馬酸盧帕他定與雙氧水溶液反應，得到式⑴化合物 3_ {[4-(8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5, 6]環(huán)庚烷[l，2-b]批啶-11-烯基-)-1-哌啶基] 甲基]}-1-丙酸-5-甲基吡啶內鹽粗品，即富馬酸盧帕他定雜質J粗品； b) 式（1)富馬酸盧帕他定雜質J粗品經過提純得到富馬酸盧帕他定雜質J純品。
2. 根據權利要求1所述的富馬酸盧帕他定雜質J的制備方法，其特征在于： 所述步驟a)中所采用方法是：取富馬酸盧帕他定10g，置1000ml三頸瓶中，加入30? 60倍重量的濃度30%?50%的雙氧水溶液，控制反應溫度70?90°C，攪拌反應6?12小 時，反應結束后放冷至室溫，取出過濾，濾液減壓濃縮蒸干，得式（1)富馬酸盧帕他定雜質J 粗品。
3. 根據權利要求1或2所述的富馬酸盧帕他定雜質J的制備方法，其特征在于： 所述步驟b)所采用的方法是：將式（1)富馬酸盧帕他定雜質J粗品用54%?70%甲 醇水溶液溶解，加2g活性炭脫色，通過制備色譜法進一步純化，HPLC跟蹤檢測，收集液蒸干 后再經半制備色譜脫鹽，蒸干收集液得式（1)所示富馬酸盧帕他定雜質J純品。
4. 根據權利要求3所述的富馬酸盧帕他定雜質J的制備方法，其特征在于： 所述的步驟b)中，所述半制備色譜脫鹽所采用的條件為： 色譜柱：采用粒徑10 μ m的C18填料，用異丙醇勻楽后裝柱（250mmX80mm); 流動相：62%的甲醇水溶液，其中含0. 6%的冰醋酸和0. 4%的三乙胺； 流動相流速：200ml/min ; 檢測波長：247nm ; 進樣量：80ml ; 收集保留時間為13. 5min處的峰相對應的被分析物。
5. 根據權利要求3所述的富馬酸盧帕他定雜質J的制備方法，其特征在于： 所述的步驟b)中，所述半制備色譜脫鹽所采用的條件為： 色譜柱：YMC C1810ym 10X250mm; 檢測波長：247nm ; 流動相（梯度洗脫）：
流速：3ml/min ;進樣量：2ml ; 收集保留時間為19min處的峰相對應的被分析物。
6. -種如權利要求1或2或3或4或5所述富馬酸盧帕他定雜質J的檢測方法，它采 用HPLC檢測方法，其特征在于它主要包括以下步驟： 步驟1，式（1)富馬酸盧帕他定雜質J對照溶液配制：取式（1)富馬酸盧帕他定雜質 JlOmg，精密稱取，置于50ml容量瓶中，加甲醇適量使其溶解并稀釋至刻度，搖勻即得； 步驟2,供試品溶液的配制：富馬酸盧帕他定原料藥供試品溶液的配制：取富馬酸盧帕 他定樣品l〇mg，精密稱定，置于50ml容量瓶中，加流動相適量使其溶解并稀釋至刻度，搖勻 即得； 富馬酸盧帕他定片供試品溶液的配制：取本品細粉適量，精密稱定，加流動相溶解并稀 釋制成每lml中含盧帕他定約0. 2mg的溶液，濾過，濾液作為供試品溶液； 步驟3,式（1)富馬酸盧帕他定雜質J的含量測定：取以上對照溶液和供試品溶液 20 μ 1注入液相色譜儀，得到色譜圖； 按外標法，計算式（1)富馬酸盧帕他定雜質J的含量； 其中的色譜條件如下：以C18柱（250mmX4. 6mm，5 μ m)作為色譜柱，流動相為 0.005mol/L的庚烷磺酸鈉溶液（含0.4%冰乙酸和0.4%三乙胺）-甲醇（30:70)，流動相 流速為1. Oml/min，檢測波長為247nm，柱溫為25°C。
【文檔編號】C07D413/14GK104098557SQ201410313487
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月2日 優(yōu)先權日:2014年7月2日
【發(fā)明者】徐承智, 朱金梁, 馮乾健, 李福高, 邵婷婷, 張翀, 陳丹龍, 趙源, 虞英民 申請人:杭州澳醫(yī)保靈藥業(yè)有限公司