一種芳基硼酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種芳基硼酸的制備方法，從鹵代芳基化合物出發(fā)，涉及到格氏試劑的制備，再經(jīng)過格氏試劑與烷基硼烷的反應(yīng)，最后酸化，純化，得到高純度的芳基硼酸。通過上述方式，本發(fā)明的合成工藝操作簡單、具有普適性、成本低廉、收率高、純度高，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)，解決了現(xiàn)有技術(shù)中芳基硼酸的合成工藝條件苛刻、收率低、純度低、成本昂貴等不適于工業(yè)化生產(chǎn)的諸多問題。
【專利說明】一種芳基硼酸的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)與合成化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種芳基硼酸的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 芳基硼酸與鹵代物的反應(yīng)在當(dāng)今藥物合成中起到了舉足輕重的作用，此類反應(yīng)是 由日本科學(xué)家Suzuki團(tuán)隊率先提出來的，并在2010年獲得了諾貝爾化學(xué)獎。Suzuki偶聯(lián) 反應(yīng)需要的原料之一就是芳基硼酸，為了降低藥物的成本價格，降低合成藥物中間體芳基 硼酸無疑為首先途徑。
[0003] 目前合成芳基硼酸的主要方法有兩種：其一，以取代鹵苯衍生物為初始原料，通過 格氏試劑法得到；其二，以取代鹵苯衍生物為初始原料，采用有機(jī)鋰法合成。大多數(shù)文獻(xiàn)主 要是對此兩種方法合成條件的改進(jìn)： 對于第一種方法，文獻(xiàn) Journal of Organometallic Chemistry, 259(3)，269-74， 1983 ；0rganic Letters, 13(17), 4479-4481, 2011；0rganic & Biomolecular Chemistry, 10(24), 4704-4711; 2012 ；Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 28(1), 41-52; 1990 ；Dyes and Pigments, 95(3), 679-688; 2012 ;W09964428 JP2002047292 ;W02009054202公開了一類用格氏試劑的方法制備苯硼酸 衍生物，其合成路線為：

【權(quán)利要求】
1. 一種芳基硼酸的制備方法，其特征在于，包括步驟為：
Μ Λ *： 性氣體保護(hù)下，將溶于醚類溶劑中的鹵代芳烴 于含有鎂屑的醚類溶劑中，加熱，回流反應(yīng)2-8小時得到格氏試劑 (2) 將所述格氏試劑在-40°C _0°C下滴加到溶于醚類溶劑的硼酸三酯中繼續(xù)反應(yīng)2-14 小時，反應(yīng)結(jié)束后用酸淬滅反應(yīng)，并調(diào)節(jié)為酸性，攪拌一定時間后得到含有白色固體的溶 液； (3) 將所述含有白色固體的溶液中的水相和固體相中加入有機(jī)溶劑后萃取，合并所有 有機(jī)相并減壓精餾，回收溶劑，釜底固相重結(jié)晶得到芳基硼酉
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基硼酸的制備方法，其特征在于，所述惰性氣體為氮?dú)?、?氣或氮?dú)寤旌衔?，步驟（1)和步驟（2)中所述反應(yīng)條件為無水無氧，所述鹵代芳烴中的鹵代 物X為Cl、Br或I，所述鹵代芳烴中的R為鄰位、對位或間位的基團(tuán)，所述R為H、Cl、Br、 OMe、OEt、N02、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、苯基或取代苯基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基硼酸的制備方法，其特征在于，所述加入的鹵代芳烴與 所述鎂屑的摩爾比為1 :1~1. 5,所述含有鎂屑的醚類溶劑中的鎂屑與醚類溶劑的摩爾量比 為1 :5?20,所述加入的格氏試劑與所述硼酸三酯的摩爾比為1 :fl. 5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的芳基硼酸的制備方法，其特征在于，所述加入的鹵代芳烴與 所述鎂屑的摩爾比為1 :1~1. 2,所述含有鎂屑的醚類溶劑中的鎂屑與醚類溶劑的摩爾量比 為1 :8?10,所述加入的格氏試劑與所述硼酸三酯的摩爾比為1 :fl. 2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基硼酸的制備方法，其特征在于，所述醚類溶劑為四氫呋 喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、異丙醚或丁醚中的一種或多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基硼酸的制備方法，其特征在于，所述硼酸三酯為硼酸三 甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三異丙酯、硼酸三異丁酯或硼酸三戊酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基硼酸的制備方法，其特征在于，所述酸為硫酸、鹽酸、氫 溴酸或磷酸，所述淬滅反應(yīng)的溫度為小于等于40°C，所述攪拌時間為0. 5飛小時，所述調(diào)節(jié) 為酸性的pH值為2~7。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的芳基硼酸的制備方法，其特征在于，所述硼酸三酯為硼酸 三異丙酯，所述淬滅反應(yīng)的溫度為-l(Tl〇°C，所述調(diào)節(jié)為酸性的pH值為2?4。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基硼酸的制備方法，其特征在于，步驟（3)中所述加入的溶 劑為乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氯甲烷、氯仿、環(huán)己烷、正己烷中的一種或多種， 所述重結(jié)晶所用的溶劑為水、乙醇、甲醇、丙酮的一種或任意比例混合物。
【文檔編號】C07F5/02GK104119367SQ201410324727
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年7月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月9日
【發(fā)明者】張波, 魏開舉, 耿俊俊, 苗玉龍, 張經(jīng)緯, 崔楊 申請人:中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)蘇州研究院