一種鹽酸厄洛替尼的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物合成【技術領域】，涉及一種鹽酸厄洛替尼的合成新方法。步驟如下：1)以苯乙酮為起始原料，在混酸中發(fā)生硝化反應得到間硝基苯乙酮；2)間硝基苯乙酮與氯化試劑在有機溶劑中發(fā)生氯化反應得到1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯；3)1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯在有機溶劑及強堿存在下脫氯化氫得到間硝基苯乙炔；4)間硝基苯乙炔通過硝基選擇性還原得到間氨基苯乙炔；還原方法為還原劑還原或催化加氫還原；5)間氨基苯乙炔與4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉在有機溶劑中反應得到鹽酸厄洛替尼；本發(fā)明具有原料廉價易得、生產成本低、操作簡便、反應條件溫和等優(yōu)點，適于工業(yè)化生產。
【專利說明】一種鹽酸厄洛替尼的合成方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成【技術領域】，涉及一種鹽酸厄洛替尼的合成方法。

【背景技術】
[0002] 鹽酸厄洛替尼（Erlotinib Hydrochloride)，商品名特羅凱，是由羅氏、奧西生物 制藥公司及基因泰克制藥公司共同開發(fā)的一種表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，目前臨床 上主要用于局部晚期和轉移性非小細胞肺癌的治療。其化學結構如下式所示：
[0003]

【權利要求】
1. 一種鹽酸厄洛替尼的合成方法，其特征在于，該合成方法包括如下步驟： 1) 以苯乙酮為起始原料，在混酸中發(fā)生硝化反應得到間硝基苯乙酮；苯乙酮與硝化試 劑的摩爾比為1:1?7 ;反應溫度為-40?50°C ;所述混酸選自濃硝酸與濃硫酸、發(fā)煙硝 酸與濃硫酸、濃硝酸與醋酸、發(fā)煙硝酸與醋酸中的一組；硝化試劑為混酸中濃硝酸或發(fā)煙硝 酸； 2) 間硝基苯乙酮與氯化試劑在有機溶劑中發(fā)生氯化反應得到1-氯-1-(3-硝基苯基） 乙烯，反應溫度為25?150°C ;間硝基苯乙酮與氯化試劑的摩爾比為1:0. 5?10 ; 3) 1-氯-1-(3-硝基苯基）乙烯在有機溶劑及強堿存在下脫氯化氫得到間硝基苯乙炔， 反應溫度為20?180°C ; 1-氯-1-(3-硝基苯基）乙烯與強堿的摩爾比為1:1?10 ; 4) 間硝基苯乙炔通過硝基選擇性還原得到間氨基苯乙炔；還原方法為還原劑還原或 催化加氫還原；還原方法為還原劑還原時，間硝基苯乙炔與還原劑的摩爾比為1:1?10 ;還 原方法為催化加氫還原時，氫氣壓力為0. l-5MPa，催化劑用量為間硝基苯乙炔的0. 1%? 50% ； 5) 間氨基苯乙炔與4-氯-6, 7-二-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉在有機溶劑中反應得到 鹽酸厄洛替尼，反應溫度為20?100°C ; 鹽酸厄洛替尼的合成路線圖如下：
2. 根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氯化試劑選自三氯氧磷、五氯化 磷、三氯化磷、氯化亞砜、草酰氯中的一種或兩種以上混合。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步驟2)中，有機溶劑選自甲苯、 二甲苯、正庚烷、正己烷、二甲亞砜、乙腈、1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷中的一種或兩種以 上混合；反應過程加入縛酸劑，選自三乙胺、三甲胺、吡陡、哌陡、對二甲氨基吡陡、碳酸鉀、 碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉中的一種或兩種以上混合。
4. 根據(jù)權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步驟3)中，所述的強堿選自氫 氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫化鉀中的一種或兩種以上混合；有 機溶劑選自異戊醇、叔戊醇、叔丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、甲苯、二氧六環(huán)、二甲亞 砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或兩種以上混合。
5. 根據(jù)權利要求3所述的合成方法，其特征在于，步驟3)中，所述的強堿選自氫氧化 鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫化鉀中的一種或兩種以上混合；有機溶 劑選自異戊醇、叔戊醇、叔丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、甲苯、二氧六環(huán)、二甲亞砜、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或兩種以上混合。
6. 根據(jù)權利要求1、2或5所述的合成方法，其特征在于，步驟4)中，所述的還原劑為 鐵粉、鋅粉、水合肼、硫化鈉、連二亞硫酸鈉中的一種或兩種以上混合；催化加氫的催化劑為 Rany-Ni、Pd/C、Pt/C、Ru/C中的一種或兩種以上混合。
7. 根據(jù)權利要求3所述的合成方法，其特征在于，步驟4)中，所述的還原劑為鐵 粉、鋅粉、水合肼、硫化鈉、連二亞硫酸鈉中的一種或兩種以上混合；催化加氫的催化劑為 Rany-Ni、Pd/C、Pt/C、Ru/C中的一種或兩種以上混合。
8. 根據(jù)權利要求4所述的合成方法，其特征在于，步驟4)中，所述的還原劑為鐵 粉、鋅粉、水合肼、硫化鈉、連二亞硫酸鈉中的一種或兩種以上混合；催化加氫的催化劑為 Rany-Ni、Pd/C、Pt/C、Ru/C中的一種或兩種以上混合。
9. 根據(jù)權利要求1、2、5、7或8所述的合成方法，其特征在于，步驟5)中，有機溶劑選自 甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或兩種以上混合。
10. 根據(jù)權利要求6所述的合成方法，其特征在于，步驟5)中，有機溶劑選自甲醇、乙 醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或兩種以上混合。
【文檔編號】C07D239/94GK104193689SQ201410353572
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年7月23日 優(yōu)先權日:2014年7月23日
【發(fā)明者】孟慶偉, 房金海, 曾輝, 劉廣志, 王亞坤, 楊帆 申請人:大連理工大學