乙水楊胺-糖精共晶晶型ii的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種乙水楊胺-糖精共晶晶型II的制備方法，步驟為：(1)將鋁基片用砂紙磨亮，清洗，干燥，浸入脂肪酸的溶液中，表面自組裝；清洗，烘干；放入MgCl2水溶液中浸漬，清洗，烘干；(2)將乙水楊胺與糖精的混合物制成混合液，將步驟(1)獲得的基片的一端固定放入混合液中，覆蓋容器口部，室溫下蒸發(fā)，使析出的乙水楊胺-糖精共晶晶體附著在所述基片上，乙水楊胺、糖精晶體沉到容器底部，取出基片，清洗，干燥，將乙水楊胺-糖精共晶晶體從基片上取下。本發(fā)明使脂肪酸在鋁表面自組裝產生的單分子自組裝膜，使膜分子與藥物分子之間的相互作用力定向誘導共晶的生長，在比較寬的濃度范圍內，均能得到乙水楊胺-糖精共晶晶型II。
【專利說明】乙水楊胺-糖精共晶晶型I I的制備方法

【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種乙水楊胺-糖精共晶晶型II的制備方法，屬于乙水楊胺-糖精共晶的制備技術。

【背景技術】
[0002]在不改變藥物藥理行為的前提下，通過引入多種具有不同功能的活性藥物組分來設計并合成藥物共晶。共結晶和常規(guī)結晶法的不同之處是可以把不同成分和性質的物質一起結晶，形成多種組分的結晶態(tài)均勻混合物，即共晶。作為當今藥物的一種新型固體形態(tài)，共晶具有不同于傳統(tǒng)藥物的獨特物化性質和生物利用度，是藥物開發(fā)的新方向。
[0003]當前，國際上歐美等國的一些專家在積極致力于活性藥物分子設計的研究工作。Nehm和Trask的研究表明，共晶能夠改善活性藥物的諸多性能，如溶解度，生物利用度，吸濕性以及物理化學穩(wěn)定性。對于共晶的研究，藥物科學家把目光集中在兩個關鍵的方面:其一是改善藥物的物理性能，其二是藥物新結晶形式的開發(fā)。目前已報道的大部分共晶結構中，共晶配體成分的分子間通過氫鍵、堆積力、范德華力等作用力形成共晶超分子，維持晶體的結構穩(wěn)定。作為共晶晶體制備的主要手段之一，溶液結晶法有著其它方法無法比擬的優(yōu)勢。在溶液結晶過程中，由于受溶質組成、溶劑和結晶溫度等條件的影響，往往會出現共晶晶體的多晶型現象和化學計量比多樣性。然而，當配體分子的溶解度過分低于或高于藥物活性成分時會產生非對稱相圖，在該情況下利用常規(guī)的溶液蒸發(fā)方法無法得到純品共晶。針對非對稱體系目前脫離熱力學相圖限制制備共晶的方法主要有噴霧結晶和表面活性劑增溶結晶，但是噴霧結晶具有能耗高、晶型差的缺點；表面活性劑增溶結晶則容易殘留非藥物成分。
[0004]乙水楊胺是一種解熱鎮(zhèn)痛藥，用于治療發(fā)熱、頭痛、神經痛、關節(jié)痛、類風濕性關節(jié)炎、牙痛、痛經等病癥。糖精是一種甜味劑，不含營養(yǎng)。在不同的操作條件下，乙水楊胺與糖精分子以1:1的比例形成共晶，由于共晶分子在空間構型上存在差異，形成了兩種晶型，分別為晶型I與晶型II。其中，在乙水楊胺-糖精共晶(晶型II)中，乙水楊胺和糖精分子之間以C-H…O與C-H…π鍵相互作用形成了“四聚物”狀空間結構。乙水楊胺-糖精共晶在常用的醇類、酮類溶劑中是典型的非對稱相圖體系，利用溶液蒸發(fā)方法無法得到純品共晶。


【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明的目的是克服現有技術的不足，提供一種乙水楊胺-糖精共晶晶型II的制備方法。
[0006]本發(fā)明的技術方案概述如下:
[0007]一種乙水楊胺-糖精共晶晶型II的制備方法，包括如下步驟:
[0008](I)將純度為99.99%的鋁基片用400#~600#砂紙打磨光亮，放入乙醇或丙酮中超聲脫脂清洗5-10min，取出，放入質量濃度為4%~8 %的無機堿性化合物水溶液清洗4-6min,水洗，干燥，得到表面形成一層Al2O3薄膜的鋁基片，命名為A1203/A1基片；將所述Al2O3Al基片浸入濃度為10~50mM的C14-C22脂肪酸的正十六烷溶液中，或浸入C14-C22單不飽和脂肪酸的正十六烷溶液中，室溫下密閉進行表面自組裝24~72小時；將自組裝化后的基片用新鮮的正己烷沖洗后放入無水甲醇中超聲10分鐘以去除表面物理吸附和沉積的C14-C22脂肪酸或C14-C22單不飽和脂肪酸；用無水甲醇清洗，50~80°C烘干3~5h ;放入
0.1~0.8M的MgCl2水溶液、AlCl3水溶液或CaCl2水溶液中浸潰Ih~2h，取出用去離子水清洗，50~80°C烘干7~12h ;
[0009](2)按比例，將4.0g~8.0g的化學計量比為I~6:1的乙水楊胺與糖精的混合物，加入盛有150mL甲醇或乙醇的容器中，加熱到45~50°C使完全溶解；冷卻至室溫，得到混合溶液，將步驟(1)獲得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使所述基片向下放入混合溶液中，用鋁箔覆蓋容器口部，室溫下蒸發(fā)溶劑，使析出的乙水楊胺-糖精共晶晶體附著在所述基片上，乙水楊胺晶體、糖精晶體通過重力沉到容器底部，取出附著乙水楊胺-糖精共晶晶體的基片，用5~8ml無水甲醇或無水乙醇洗漆,放置空氣中干燥lh-2h,將乙水楊胺-糖精共晶晶體從基片上取下即為乙水楊胺-糖精共晶晶型II。
[0010]C14-C22單不飽和脂肪酸優(yōu)選為雙鍵在末端的C14-C22單不飽和脂肪酸，或三鍵在末端的C14-C22單不飽和脂肪酸。
[0011]無機堿性化合物優(yōu)選為氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
[0012]本發(fā)明的優(yōu)點:
[0013]本發(fā)明使用脂肪酸或脂肪酸衍生物在鋁表面自組裝產生的單分子自組裝膜，使膜分子與藥物分子之間的相互作用力定向誘導共晶的生長，在比較寬的濃度范圍內，均能得到乙水楊胺-糖精共晶晶型II。并且，由于單一的藥物共晶組分分子不溶于二維結構，故二者的單一晶體與生長在膜表面共晶可以通過重力作用達到高效分離，以獲得高純度的乙水楊胺_糖精共晶晶型II廣品。
[0014]此外，該方法可以應用于其它非對稱三元相圖體系以獲得高純度的藥物共晶。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]圖1為乙水楊胺-糖精共晶(晶型II)廣品對照圖。

【具體實施方式】
[0016]本發(fā)明選擇脂肪酸或脂肪酸衍生物的自組裝膜進行非對稱體系相圖下的共晶選擇性生長，其機理為:由于配體分子與膜表面的相互之間的作用力從而會造成在膜表面的溶液微環(huán)境有別于溶液的主體環(huán)境，造成在這一區(qū)域的配體濃度過高，進入共晶的單相區(qū)從而更有利于共晶的生成。
[0017]下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
[0018]實施例1
[0019]一種乙水楊胺-糖精共晶晶型II的制備方法，包括如下步驟:
[0020](I)將純度為99.99%的鋁基片用400#砂紙打磨光亮，放入乙醇中超聲脫脂清洗5min，取出，放入質量濃度為4%的氫氧化鈉水溶液清洗5min，水洗，干燥，得到表面形成一層Al2O3薄膜的鋁基片，命名為Al2O3Al基片；將Al2O3Al基片浸入濃度為1mM的二十烷酸(CH3(CH2)18COOH)的正十六烷溶液中，室溫下密閉進行表面自組裝24小時；將自組裝化后的基片用新鮮的正己烷沖洗后放入無水甲醇中超聲10分鐘以去除表面物理吸附和沉積的二十烷酸；用無水甲醇清洗，50°c烘干5h ;放入0.1M的MgCl2水溶液中浸潰lh，取出用去離子水清洗，50°C烘干12h;
[0021](2)將4.0g的化學計量比為1:1的乙水楊胺與糖精的混合物，加入盛有150mL甲醇的容器中，加熱到45°C使完全溶解；冷卻至室溫，得到混合溶液，將步驟(1)獲得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使基片向下放入混合溶液中，用鋁箔覆蓋容器口部，室溫下蒸發(fā)溶劑，使析出的乙水楊胺-糖精共晶晶體附著在所述基片上，乙水楊胺晶體、糖精晶體通過重力沉到容器底部，緩慢取出乙水楊胺-糖精共晶晶體的基片，用5ml無水甲醇洗滌，放置空氣中干燥lh，將乙水楊胺-糖精共晶晶體從基片上的取下即為乙水楊胺-糖精共晶晶型II。XRD圖譜見圖1。
[0022]實施例2
[0023]一種乙水楊胺-糖精共晶晶型II的制備方法，包括如下步驟:
[0024](I)將純度為99.99%的鋁基片用600#砂紙打磨光亮，放入丙酮中超聲脫脂清洗lOmin，取出，放入質量濃度為8 %的碳酸鈉水溶液清洗4min，水洗，干燥，得到表面形成一層Al2O3薄膜的鋁基片，命名為Al2O3Al基片^fAl2O3Al基片浸入濃度為50mM的十四烷酸(CH3(CH2)12COOH)的正十六烷溶液中，室溫下密閉進行表面自組裝72小時；將自組裝化后的基片用新鮮的正己烷沖洗后放入無水甲醇中超聲10分鐘以去除表面物理吸附和沉積的十四烷酸；用無水甲醇清洗，80°C烘干3h ;放入0.SM的AlCl3水溶液中浸潰2h，取出用去離子水清洗，80°C烘干7h;
[0025](2)將8.0g的化學計量比為6:1的乙水楊胺與糖精的混合物，加入盛有150mL乙醇的容器中，加熱到50 °C使完全溶解；冷卻至室溫，得到混合溶液，將步驟(1)獲得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使基片向下放入混合溶液中，用鋁箔覆蓋容器口部，室溫下蒸發(fā)溶劑，使析出的乙水楊胺-糖精共晶晶體附著在所述基片上，乙水楊胺晶體、糖精晶體通過重力沉到容器底部，7天后，緩慢取出附乙水楊胺-糖精共晶晶體的基片，用8ml無水乙醇洗滌，放置空氣中干燥2h，將乙水楊胺-糖精共晶晶體從基片上取下即為乙水楊胺-糖精共晶晶型II。
[0026]XRD圖譜與實施例1相似。
[0027]實施例3
[0028]一種乙水楊胺-糖精共晶晶型II的制備方法，包括如下步驟:
[0029](I)將純度為99.99%的鋁基片用500#砂紙打磨光亮，放入乙醇中超聲脫脂清洗6min,取出，放入質量濃度為8%的氫氧化鈉水溶液清洗6min，水洗，干燥，得到表面形成一層Al2O3薄膜的鋁基片，命名為Al2O3Al基片；將Al2O3Al基片浸入濃度為35mM的二十二烷酸(CH3(CH2)2ciCOOH)的正十六烷溶液中，室溫下密閉進行表面自組裝36小時；將自組裝化后的基片用新鮮的正己烷沖洗后放入無水甲醇中超聲10分鐘以去除表面物理吸附和沉積的CH3(CH2)2ciCOOH ;用無水甲醇清洗，70°C烘干4h ;放入0.6M的CaCl2水溶液中浸潰Ih，取出用去尚子水清洗，60°C烘干9h ；
[0030](2)將5.0g的化學計量比為3:1的乙水楊胺與糖精的混合物，加入盛有150mL甲醇的容器中，加熱到48°C使完全溶解；冷卻至室溫，得到混合溶液，將步驟(1)獲得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使基片向下放入混合溶液中，用鋁箔覆蓋容器口部，室溫下蒸發(fā)溶劑，使析出的乙水楊胺-糖精共晶晶體附著在所述基片上，乙水楊胺晶體、糖精晶體通過重力沉到容器底部，5天后，緩慢取出附著乙水楊胺-糖精共晶晶體的基片，用6ml無水甲醇洗滌，放置空氣中干燥2h，將乙水楊胺-糖精共晶晶體從基片上取下即為乙水楊胺-糖精共晶晶型II。
[0031]XRD圖譜與實施例1相似。
[0032]實施例4
[0033]一種乙水楊胺-糖精共晶晶型II的制備方法，包括如下步驟:
[0034](I)將純度為99.99%的鋁基片用500#砂紙打磨光亮，放入乙醇中超聲脫脂清洗5min,取出，放入質量濃度為5%的碳酸氫鈉水溶液清洗6min，水洗，干燥，得到表面形成一層Al2O3薄膜的鋁基片，命名為Al2O3Al基片；將Al2O3Al基片浸入濃度為30mM的CH2 =CH(CH2) 16C00H的正十六烷溶液中，室溫下密閉進行表面自組裝48小時；將自組裝化后的基片用新鮮的正己烷沖洗后放入無水甲醇中超聲10分鐘以去除表面物理吸附和沉積的CH2=CH(CH2) 16C00H ;用無水甲醇清洗，60°C烘干4h ;放入0.5M的CaCl2水溶液中浸潰1.5h，取出用去尚子水清洗，60°C烘干9h ；
[0035](2)將5.0g的化學計量比為4:1的乙水楊胺與糖精的混合物，加入盛有150mL甲醇的容器中，加熱到48°C使完全溶解；冷卻至室溫，得到混合溶液，將步驟(1)獲得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使基片向下放入混合溶液中，用鋁箔覆蓋容器口部，室溫下蒸發(fā)溶劑，使析出的乙水楊胺-糖精共晶晶體附著在所述基片上，乙水楊胺晶體、糖精晶體通過重力沉到容器底部，5天后，緩慢取出附著乙水楊胺-糖精共晶晶體的基片，用6ml無水甲醇洗滌，放置空氣中干燥2h，將乙水楊胺-糖精共晶晶體從基片上取下即為乙水楊胺-糖精共晶晶型II。
[0036]XRD圖譜與實施例1相似。
[0037]實施例5
[0038]一種乙水楊胺-糖精共晶晶型II的制備方法，包括如下步驟:
[0039](I)將純度為99.99%的鋁基片用400#砂紙打磨光亮，放入乙醇中超聲脫脂清洗lOmin，取出，放入質量濃度為8 %的氫氧化鈉水溶液清洗4min，水洗，干燥，得到表面形成一層Al2O3薄膜的鋁基片，命名為Al2O3Al基片^fAl2O3Al基片浸入濃度為50mM的CH2 =CH(CH2) nC00H的正十六烷溶液中，室溫下密閉進行表面自組裝48小時；將自組裝化后的基片用新鮮的正己烷沖洗后放入無水甲醇中超聲10分鐘以去除表面物理吸附和沉積的CH2=CH(CH2) nC00H ;用無水甲醇清洗，80°C烘干4h ;放入0.3M的CaCl2水溶液中浸潰2h，取出用去尚子水清洗，50°C烘干12h ；
[0040](2)將5.0g的化學計量比為4:1的乙水楊胺與糖精的混合物，加入盛有150mL甲醇的容器中，加熱到50°C使完全溶解；冷卻至室溫，得到混合溶液，將步驟(1)獲得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使基片向下放入混合溶液中，用鋁箔覆蓋容器口部，室溫下蒸發(fā)溶劑，
[0041]使析出的乙水楊胺_糖精共晶晶體附著在所述基片上，乙水楊胺晶體、糖精晶體通過重力沉到容器底部，6天后，緩慢取出附著乙水楊胺-糖精共晶晶體的基片，用8ml無水甲醇洗滌，放置空氣中干燥2h，將乙水楊胺-糖精共晶晶體從基片上取下即為乙水楊胺-糖精共晶晶型II。
[0042]XRD圖譜與實施例1相似。
[0043]實施例6
[0044]一種乙水楊胺-糖精共晶晶型II的制備方法，包括如下步驟:
[0045](I)將純度為99.99%的鋁基片用600#砂紙打磨光亮，放入乙醇中超聲脫脂清洗lOmin，取出，放入質量濃度為6 %的氫氧化鈉水溶液清洗5min，水洗，干燥，得到表面形成一層Al2O3薄膜的鋁基片，命名為Al2O3Al基片^fAl2O3Al基片浸入濃度為20mM的CH2 =CH(CH2) 19C00H的正十六烷溶液中，室溫下密閉進行表面自組裝72小時；將自組裝化后的基片用新鮮的正己烷沖洗后放入無水甲醇中超聲10分鐘以去除表面物理吸附和沉積的CH2=CH(CH2) 19C00H ;用無水甲醇清洗，80°C烘干3h ;放入0.7M的MgCl2水溶液中浸潰lh，取出用去尚子水清洗，80°C烘干7h ；
[0046](2)將5.0g的化學計量比為6:1的乙水楊胺與糖精的混合物，加入盛有150mL甲醇的容器中，加熱到45°C使完全溶解；冷卻至室溫，得到混合溶液，將步驟(1)獲得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使基片向下放入混合溶液中，用鋁箔覆蓋容器口部，室溫下蒸發(fā)溶劑，使析出的乙水楊胺-糖精共晶晶體附著在所述基片上，乙水楊胺晶體、糖精晶體通過重力沉到容器底部，4天后，緩慢取出附著乙水楊胺-糖精共晶晶體的基片，用5ml無水甲醇洗滌，放置空氣中干燥2h，將乙水楊胺-糖精共晶晶體從基片上取下即為乙水楊胺-糖精共晶晶型II。
[0047]XRD圖譜與實施例1相似。
[0048]實施例7
[0049]一種乙水楊胺-糖精共晶晶型II的制備方法，包括如下步驟:
[0050](I)將純度為99.99%的鋁基片用400#砂紙打磨光亮，放入丙酮中超聲脫脂清洗5min，取出，放入質量濃度為5 %的碳酸氫鈉水溶液清洗5min，水洗，干燥，得到表面形成一層Al2O3薄膜的鋁基片，命名為A1203/A1基片；將Al2O3Al基片浸入濃度為40mM的CH = C (CH2) 19C00H的正十六烷溶液中，室溫下密閉進行表面自組裝36小時；將自組裝化后的基片用新鮮的正己烷沖洗后放入無水甲醇中超聲10分鐘以去除表面物理吸附和沉積的CH ^ C(CH2) 19C00H ;用無水甲醇清洗，70°C烘干4h ;放入0.4M的AlCl3水溶液中浸潰2h，取出用去尚子水清洗，70°C烘干1h ；
[0051](2)將6.0g的化學計量比為3:1的乙水楊胺與糖精的混合物，加入盛有150mL乙醇的容器中，加熱到50°C使完全溶解；冷卻至室溫，得到混合溶液，將步驟(1)獲得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使基片向下放入混合溶液中，用鋁箔覆蓋容器口部，室溫下蒸發(fā)溶劑，使析出的乙水楊胺-糖精共晶晶體附著在所述基片上，乙水楊胺晶體、糖精晶體通過重力沉到容器底部，6天后，緩慢取出附著乙水楊胺-糖精共晶晶體的基片，用7ml無水乙醇洗滌，放置空氣中干燥lh，將乙水楊胺-糖精共晶晶體從基片上取下即為乙水楊胺-糖精共晶晶型II。
[0052]XRD圖譜與實施例1相似。
[0053]實施例8
[0054]一種乙水楊胺-糖精共晶晶型II的制備方法，包括如下步驟:
[0055] (I)將純度為99.99%的鋁基片用500#砂紙打磨光亮，放入乙醇中超聲脫脂清洗8min，取出，放入質量濃度為6 %的氫氧化鈉水溶液清洗6min，水洗，干燥，得到表面形成一層Al2O3薄膜的鋁基片，命名為A1203/A1基片；將Al2O3Al基片浸入濃度為45mM的CH = C (CH2) nC00H的正十六烷溶液中，室溫下密閉進行表面自組裝48小時；將自組裝化后的基片用新鮮的正己烷沖洗后放入無水甲醇中超聲10分鐘以去除表面物理吸附和沉積的CH ^ C(CH2) nC00H ;用無水甲醇清洗，50°C烘干5h ;放入0.4M的MgCl2水溶液中浸潰1.5h，取出用去尚子水清洗，70°C烘干1h ；
[0056](2)將5.0g的化學計量比為5:1的乙水楊胺與糖精的混合物，加入盛有150mL甲醇的容器中，加熱到50°C使完全溶解；冷卻至室溫，得到混合溶液，將步驟(1)獲得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使基片向下放入混合溶液中，用鋁箔覆蓋容器口部，室溫下蒸發(fā)溶劑，使析出的乙水楊胺-糖精共晶晶體附著在所述基片上，乙水楊胺晶體、糖精晶體通過重力沉到容器底部，6天后，緩慢取出附著乙水楊胺-糖精共晶晶體的基片，用8ml無水甲醇洗滌，放置空氣中干燥1.5h，將乙水楊胺-糖精共晶晶體從基片上取下即為乙水楊胺-糖精共晶晶型II。
[0057]XRD圖譜與實施例1相似。
【權利要求】
1.一種乙水楊胺-糖精共晶晶型II的制備方法，其特征是包括如下步驟: (1)將純度為99.99%的鋁基片用400#~600#砂紙打磨光亮，放入乙醇或丙酮中超聲脫脂清洗5-10min，取出，放入質量濃度為4%~8%的無機堿性化合物水溶液清洗4_6min，水洗，干燥，得到表面形成一層Al2O3薄膜的鋁基片，命名為Al2O3Al基片；將所述Al2O3Al基片浸入濃度為10~50mM的C14-C22脂肪酸的正十六烷溶液中，或浸入C14-C22單不飽和脂肪酸的正十六烷溶液中，室溫下密閉進行表面自組裝24~72小時；將自組裝化后的基片用新鮮的正己烷沖洗后放入無水甲醇中超聲10分鐘以去除表面物理吸附和沉積的C14-C22脂肪酸或C14-C22單不飽和脂肪酸；用無水甲醇清洗，50~80°C烘干3~5h ;放入0.1~0.8M的MgCl2水溶液、AlCl3水溶液或CaCl2水溶液中浸潰Ih~2h，取出用去離子水清洗，50~80°C烘干7~12h ; (2)按比例，將4.0g~8.0g的化學計量比為I~6:1的乙水楊胺與糖精的混合物，加入盛有150mL甲醇或乙醇的容器中，加熱到45~50°C使完全溶解；冷卻至室溫，得到混合溶液，將步驟(1)獲得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使所述基片向下放入混合溶液中，用鋁箔覆蓋容器口部，室溫下蒸發(fā)溶劑，使析出的乙水楊胺-糖精共晶晶體附著在所述基片上，乙水楊胺晶體、糖精晶體通過重力沉到容器底部，取出附著乙水楊胺-糖精共晶晶體的基片，用5~8ml無水甲醇或無水乙醇洗滌，放置空氣中干燥lh-2h，將乙水楊胺-糖精共晶晶體從基片上取下即為乙水楊胺-糖精共晶晶型II。
2.根據權利要求1所述的一種乙水楊胺-糖精共晶晶型II的制備方法，其特征是所述C14-C22單不飽和脂肪酸為雙鍵在末端的C14-C22單不飽和脂肪酸，或三鍵在末端的C14-C22單不飽和脂肪酸。
3.根據權利要求1所述的一種乙水楊胺-糖精共晶晶型II的制備方法，其特征是所述無機堿性化合物為氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
【文檔編號】C07C235/60GK104177274SQ201410353998
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年7月23日 優(yōu)先權日:2014年7月23日
【發(fā)明者】黨樂平, 佟瑤, 張鵬, 王占忠, 衛(wèi)宏遠 申請人:天津大學