一種富馬酸福莫特羅重要中間體芐醚化物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種富馬酸福莫特羅重要中間體芐醚化物的合成方法，它是將化合物I在催化劑（I）和催化劑（II）的協(xié)同催化下，在有機(jī)溶劑中與化合物II在100-120℃反應(yīng)4-6小時(shí)，反應(yīng)過程中使用無機(jī)堿性物質(zhì)作為縛酸劑，反應(yīng)完畢后，加水降溫析晶，過濾得到芐醚化物。本發(fā)明的合成步驟同時(shí)采用兩種催化劑對(duì)取代物與氯芐的芐醚化反應(yīng)進(jìn)行協(xié)同催化，可以加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時(shí)間，總體反應(yīng)時(shí)間從48小時(shí)，縮短到4小時(shí)，大大提高了生產(chǎn)效率，反應(yīng)完成后，不用進(jìn)行精制，就可以得到合格的芐醚化物（含量在98%以上），更適合富馬酸福莫特羅的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種富馬酸福莫特羅重要中間體芐醚化物的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及藥物重要中間體的制備方法，更具體的 說是富馬酸福莫特羅重要中間體：4_芐氧基-3-硝基苯乙酮（簡稱"芐醚化物"）的合成方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 富馬酸福莫特羅是β 2擬交感神經(jīng)藥，具有所有擬交感神經(jīng)藥的典型基本結(jié)構(gòu)， 為腎上腺素衍生物。本品具有高度的β 2受體選擇性，這是由于在氨基型氮上的取代基。在 許多其他β 2擬交感神經(jīng)藥(非諾特羅，特布他林，沙丁胺醇，沙美特羅）存在的酚羥基上用 甲酚胺基取代。它的四大顯著特點(diǎn)是：長效，高選擇性，較強(qiáng)的抗炎作用，輕微的副作用。藥 理與臨床研究表明：吸入或口服福莫特羅，作用均可維持12小時(shí)以上，對(duì)于控制哮喘的發(fā) 作尤其是夜間哮喘的發(fā)作帶來可喜效果；在顯示支氣管擴(kuò)張作用的最小有效劑量時(shí)，即通 過抑制哮喘病理過程中的多個(gè)環(huán)節(jié)和抑制炎性介質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮抗炎作用和抑制肺水 腫的作用，這是其它支氣管擴(kuò)張劑所不能比擬的。
[0003] 富馬酸福莫特羅的化學(xué)名稱為：{Ν-[2-羥基-5-[(RS)-l-羥基-2-[(RS)-2-(4-甲 氧苯基）-1-甲乙氨基]乙基]苯基]}甲酰胺富馬酸鹽二水合物。富馬酸福莫特羅的合 成工藝非常復(fù)雜[參見文獻(xiàn)報(bào)道：富馬酸福莫特羅的合成線路圖解（中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2001，32 (7)，335-336)]，收率較低，特別是芐醚化物，它是富馬酸福莫特羅的重要中間體。 目前國內(nèi)合成方法為用脫酸劑碳酸鈉，碘化鉀做催化劑，反應(yīng)48小時(shí)，收率為75%左右[參 見文獻(xiàn)報(bào)道：4_芐氧基-3硝基-α -氯代苯乙酮的合成（中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005, 36 (1)， 11-12)]：

【權(quán)利要求】
1. 一種富馬酸福莫特羅重要中間體芐醚化物的合成方法，其特征在于：將催化劑I、 催化劑II按一定比例加入有機(jī)溶劑中，協(xié)同催化化合物I與化合物II反應(yīng)，反應(yīng)中使用無 機(jī)堿作為縛酸劑，最終得到化合物III :
其中催化劑l+π總量：化合物I的重量份數(shù)比為；0. 01?0. 05:1。
2. 權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述催化劑I選自吐溫60或吐溫80。
3. 權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述催化劑II選自芐基三乙基氯化銨或四 丁基溴化銨。
4. 權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為Ν，Ν' -二甲基甲酰胺，縛 酸劑無機(jī)堿選自碳酸鈉或碳酸鉀。
5. 權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述催化劑I :催化劑II的重量份數(shù)比為； 1 ?4:1〇
6. 權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述化合物I與化合物II的反應(yīng)時(shí)間為 4-6小時(shí)，反應(yīng)溫度為100-120°C。
【文檔編號(hào)】C07C201/12GK104086435SQ201410354354
【公開日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年7月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月22日
【發(fā)明者】姜根華, 霍志甲, 王麗紅, 張瑜 申請(qǐng)人:天津力生制藥股份有限公司