地克珠利及同位素內(nèi)標(biāo)d4-地克珠利的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及地克珠利及同位素內(nèi)標(biāo)D4-地克珠利的制備方法，本發(fā)明以2,6-二氯-4-硝基苯胺為原料，經(jīng)桑德邁爾反應(yīng)，親和取代，還原，重氮化，重氮還原，兩步縮合反應(yīng)，環(huán)合，精制，得到地克珠利或同位素內(nèi)標(biāo)D4-地克珠利精品。該工藝中親和取代，硝基還原可不經(jīng)處理連續(xù)操作，重氮化，重氮還原，兩步縮合反應(yīng)可以實現(xiàn)一鍋法合成,制備物純度高、可達(dá)99.5%，總收率較原有工藝提升了約10%，并填補了此類藥物檢測領(lǐng)域空白。
【專利說明】地克珠利及同位素內(nèi)標(biāo)D4-地克珠利的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及地克珠利及同位素內(nèi)標(biāo)D4-地克珠利的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 地克珠利（Diclazuril，CAS: 101831-37-2)，中文別名：2, 6-二氯-2-(4-氯 苯）-4- (4, 5-二氫-3, 5-二氧代-1，2, 4-二嗪-2 (3H)-基）苯乙臆，屬二嗪苯乙臆化合物。 為新型、高效、低毒抗球蟲藥，廣泛用于禽球蟲病，在禽體內(nèi)有殘留。目前獸藥殘留檢測實驗 室對該藥物殘留常用的檢測方法是液相法或液質(zhì)聯(lián)用法，因無相應(yīng)的內(nèi)標(biāo)物，目前只能用 外標(biāo)法或是其他藥物的內(nèi)標(biāo)物來進(jìn)行檢測。從理論上講，內(nèi)標(biāo)物最好是被分析物質(zhì)的一個 同系物，因此，本發(fā)明的研制，填補了此類檢測領(lǐng)域的空白，目前我國尚未發(fā)現(xiàn)有制備同位 素內(nèi)標(biāo)D4-地克珠利的文獻(xiàn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種適用于地克珠利及地克珠利殘留檢測的內(nèi)標(biāo)物--同 位素內(nèi)標(biāo)D4-地克珠利的制備方法。
[0004] 地克珠利（I '）和D4-地克珠利（I )的結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種如結(jié)構(gòu)式I '所述的地克珠利或如結(jié)構(gòu)式I所述同位素內(nèi)標(biāo)D4-地克珠利的 制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟：
結(jié)構(gòu)式I' 結(jié)構(gòu)式I a) 以2, 6-二氯-4-硝基苯胺為原料，制備2, 6-二氯-4-硝基苯胺重氮鹽溶液后經(jīng)桑 德邁爾反應(yīng)，合成得到3, 4, 5-三氯硝基苯； b) 以3, 4, 5-三氯硝基苯和2, 3, 5, 6-四氘代對氯氰芐為原料，經(jīng)親核取代反應(yīng)得到 氨基-2, 6-二氯-(2, 3, 5, 6-四氣代-4-氯苯基）苯乙腈；或以3, 4, 5-二氯硝基苯和對 氯氰節(jié)為原料，經(jīng)未核取代反應(yīng)得到4-氨基-2, 6-二氯-(4-氯苯基）苯乙臆； c) 以4-氨基-2, 6-二氯-(2, 3, 5, 6-四氣代_4_氯苯基）苯乙臆為原料，經(jīng)重氮 化后還原，與乙醛酸鈣成腙，不經(jīng)處理直接與氯化亞砜、烏來糖酰胺化得到[2-[[3, 5-二 氯-4-[(2, 3, 5, 6-四氣代-4-氯苯基）氰甲基]苯基]-腙基]-1-乙烯基]氨基甲酸乙酯； 或以4-氨基-2, 6-二氯-(4-氯苯基）苯乙腈為原料，經(jīng)重氮化后還原，與乙醛酸成腙，不 經(jīng)處理直接與氯化亞砜、烏來糖酰胺化得到[2-[[3,5_二氯-4-[(4-氯苯基）氰甲基]苯 基]-腙基]-1-乙烯基]氨基甲酸乙酯； d) [2-[[3, 5-二氯-4-[(2, 3, 5, 6-四氣代-4-氯苯基）氰甲基]苯基]-腙基]-1-乙 烯基]氨基甲酸乙酯經(jīng)環(huán)合得到D4-地克珠利，即2, 6-二氯-(2, 3, 5, 6-四氘代-4-氯 苯基）_4- [4, 5- _氧-3, 5- _氧 _1，2, 4-二嚷(3H)基]苯乙臆；或[2- [ [3, 5- _. 氯-4_[(4-氯苯基）氰甲基]苯基]-腙基]-1-乙烯基]氨基甲酸乙酯經(jīng)環(huán)合得到地克珠 利，即 2, 6- _氣 _ (4-氣苯基）-4-[4, 5- _氧-3, 5- _氧-1，2, 4-二嚷(3H)基]苯 乙腈； e) 將D4-地克珠利或地克珠利粗品加入到冰醋酸中，加熱回流，攪拌下向體系中滴加 正丁醇至體系澄清，加入5g硅藻土，攪拌lOmin，趁熱抽濾，攪拌下自然降溫析晶12h，抽濾， 濾餅用乙酸乙酯淋洗，干燥得D4-地克珠利或地克珠利精品白色固體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟a)中，溶劑為硫酸、鹽酸、醋酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟b)中，溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)或 N，N-二甲基甲酰胺。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟b)中，催化劑為四丁基溴化銨、芐基 三乙基氯化銨或四乙基溴化銨。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟c)中，溶劑為乙酸、丙酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟c)中，還原劑為氯化亞錫或鐵粉/氯 化銨或鋅粉/氯化銨等。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟c)中，乙醛酸為高濃度乙醛酸或其 鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟d)中，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟d)中，堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫。
【文檔編號】C07B59/00GK104098521SQ201410358341
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月26日
【發(fā)明者】楊麗君, 李偉, 劉玉敏, 胡巧茹, 顏鴻飛 申請人:威海出入境檢驗檢疫局檢驗檢疫技術(shù)中心