含芳環(huán)的胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類含芳環(huán)的胺類化合物及其藥學上可接受的鹽，這類化合物具有很好的抑制腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的活性，尤其是對前列腺癌細胞以及乳腺癌細胞有明顯抑制作用，是優(yōu)良的抗腫瘤先導化合物，可以進一步開發(fā)成抗腫瘤藥物，用于腫瘤轉(zhuǎn)移灶、晚期腫瘤、非實體腫瘤等癌癥，在腫瘤治療領(lǐng)域具有潛在、廣闊的應(yīng)用前景。本發(fā)明所述化合物采用鹵代部分和伯胺部分在DMSO類溶劑里進行胺的烴化反應(yīng)制備得到，方法簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】含芳環(huán)的胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含芳環(huán)的胺類化合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是影響人們健康的主要疾病。據(jù)WHO統(tǒng)計，全世界惡性腫瘤每年發(fā)病 1100多萬人，病死800多萬人，發(fā)達國家腫瘤年發(fā)病率高于300/10萬。據(jù)統(tǒng)計，近兩年來我 國城市居民惡性腫瘤占死亡原因的第1位，且每年新增患者約160-170萬人，占致死疾病的 25. 47%。WHO最新發(fā)表的《世界癌癥報告》說，到2020年，全球癌癥發(fā)病率可能比現(xiàn)在增長 50%以上，新增腫瘤患者將達2000萬人。惡性腫瘤的治療以化療為主要手段，但目前化療 所使用的藥物對腫瘤、癌癥細胞的殺滅活性不高、選著性不強，且需要大劑量的藥物，從而 對人體產(chǎn)生了很大的毒副作用，因此開發(fā)新的抗腫瘤藥物是目前急需解決的問題。
[0003] 癌癥轉(zhuǎn)移是腫瘤患者死亡的最主要原因：臨床上約有50%的腫瘤病人在確診時 已發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，在臨床治療（手術(shù)、放化療）后的3個月內(nèi)轉(zhuǎn)移的比例更高達69%，而一年內(nèi) 復發(fā)轉(zhuǎn)移的比例幾乎達到整個轉(zhuǎn)移病例的90%以上。其結(jié)果是90%腫瘤病人的最終死亡 原因都是由于腫瘤的復發(fā)、侵襲和轉(zhuǎn)移。防治腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移是降低腫瘤死亡率的有效途 徑之一，是抗腫瘤的關(guān)鍵。
[0004] 前列腺癌是指發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤。2012年我國腫瘤登記地區(qū)前列腺 癌發(fā)病率為9. 92/10萬，列男性惡性腫瘤發(fā)病率的第6位。前列腺癌的癥狀表現(xiàn)為壓迫癥 狀和轉(zhuǎn)移癥狀。壓迫癥狀表現(xiàn)為逐漸增大的前列腺腺體壓迫尿道可引起進行性排尿困難， 表現(xiàn)為尿線細、射程短、尿流緩慢、尿流中斷、尿后滴浙、排尿不盡、排尿費力，此外，還有尿 頻、尿急、夜尿增多、甚至尿失禁。腫瘤壓迫直腸可引起大便困難或腸梗阻，也可壓迫輸精管 引起射精缺乏，壓迫神經(jīng)引起會陰部疼痛，并可向坐骨神經(jīng)放射。轉(zhuǎn)移癥狀表現(xiàn)為可侵及膀 胱、精囊、血管神經(jīng)束，引起血尿、血精、陽痿。盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可引起雙下肢水腫。前列腺 癌常易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，引起骨痛或病理性骨折、截癱。前列腺癌也可侵及骨髓引起貧血或全血 象減少。
[0005] 乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，是威脅女性身心健康的常見腫瘤。 美國8名婦女一生中就會有1人患乳腺癌。據(jù)中國癌癥中心和衛(wèi)生部疾病預防控制局2012 年公布的2009年乳腺癌發(fā)病數(shù)據(jù)顯示：全國腫瘤登記地區(qū)乳腺癌發(fā)病率位居女性惡性腫 瘤的第1位，女性乳腺癌發(fā)病率（粗率）全國合計為42. 55/10萬，城市為51. 91/10萬，農(nóng) 村為23. 12/10萬。由于乳腺癌細胞喪失了正常細胞的特性，細胞之間連接松散，容易脫落。 癌細胞一旦脫落，游離的癌細胞可以隨血液或淋巴液播散全身，形成轉(zhuǎn)移，危及生命。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個目的是提供一類含芳環(huán)的胺類化合物。
[0007] 本發(fā)明的另一目的是提供一類含芳環(huán)的胺類化合物藥學上可接受的鹽。
[0008] 本發(fā)明的又一個目的是提供一類含芳環(huán)的胺類化合物及其藥學上可接受的鹽的 制備方法。
[0009] 本發(fā)明的再一目的是提供一類含芳環(huán)的胺類化合物在制備預防或治療抗腫瘤藥 物中的應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0011] 本發(fā)明I-V結(jié)構(gòu)如下所示：
[0012]

【權(quán)利要求】
1. 含芳環(huán)的胺類化合物I-IV，其結(jié)構(gòu)如下所示：
2. 含芳環(huán)的胺類化合物V，其結(jié)構(gòu)如下所示：
3. 權(quán)利要求1或2所述的化合物藥學上可接受的鹽，其特征在于：藥學上可接受的鹽 為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸 鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、乙 磺酸鹽、天東氨酸鹽、谷氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽或鳥氨酸鹽。
4. 權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于：結(jié)構(gòu)I-IV對映的伯胺和鹵代烴 或酰鹵化合物偶聯(lián)得到所述化合物；化學反應(yīng)式如下：
ο
5. 權(quán)利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于：結(jié)構(gòu)V對映的伯胺和鹵代烴或酰 鹵化合物偶聯(lián)得到所述化合物；化學反應(yīng)式如下：
6. 如權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征在于：所述偶聯(lián)反應(yīng)的酰化試劑為二氯 亞砜、三氯化磷或三溴化磷。
7. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑為吡啶或三乙胺，溶 劑為四氫呋喃；酰胺的還原使用LiAlH4。
8. 權(quán)利要求1或2所述化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療抗腫瘤藥物中 的應(yīng)用。
9. 權(quán)利要求3所述化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療抗腫瘤藥物中的 應(yīng)用。
10. 如權(quán)利要求8或9所述的應(yīng)用，其特征在于：所述腫瘤為前列腺癌或乳腺癌。
【文檔編號】C07C227/18GK104098479SQ201410362592
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月28日
【發(fā)明者】李維莉, 馬銀海, 鞠海東, 黃文忠 申請人:昆明學院