1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種1-（2-氟芐基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽的合成方法，包括如下步驟：將化合物（3）與鄰氟芐溴在DMF和碳酸鉀存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)得到化合物（4）；將化合物（4）溶于無水甲醇中，然后加入甲醇鈉，攪拌，反應(yīng)得到含有化合物（5）的溶液；將所述含有化合物（5）的溶液與氯化銨和冰醋酸反應(yīng)，以及與氯化氫成鹽，即得。本發(fā)明提供的合成方法具有原料便宜、操作簡便、反應(yīng)條件溫和、總收率高的優(yōu)點(diǎn)，適用于治療成人慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)和肺動脈高壓(PAH)利奧西呱的重要中間體1-（2-氟芐基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽的大規(guī)模合成。
【專利說明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗血栓栓塞性疾病藥物利奧西呱的中間體的合成方法，具體涉及 一種1-(2-氟芐基）-1Η-吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽的合成方法。 1-(2-氟芐基）-1 Η-吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽 的合成方法

【背景技術(shù)】
[0002] 利奧西喊（riociguat)可用于治療慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH)和肺動脈 高壓（PAH)，其結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種1- (2-氟芐基)-1Η-吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽的合成方法，其特征 在于，包括如下步驟： 步驟一，將化合物（3)與鄰氟芐溴在DMF和碳酸鉀存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)得到化合物 (4) ；
步驟二，將化合物（4)溶于無水甲醇中，然后加入甲醇鈉，攪拌，反應(yīng)，得到含有化合物 (5) 的溶液；
步驟三，將所述含有化合物（5)的溶液與氯化銨、冰醋酸在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行回流，然后 減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入丙酮攪拌，過濾，然后向?yàn)V餅加入水，再加入碳酸鈉攪拌，接 著乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮除去溶劑，獲得殘余物，在冰浴下攪拌條件 下，向殘余物中滴加鹽酸乙醚溶液至不再產(chǎn)生沉淀，抽濾得到類白色固體產(chǎn)物化合物（6 )。
2. 如權(quán)利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟一中，所述化合物（3)、鄰氟溴 芐、碳酸鉀的摩爾數(shù)之比為1 :(廣2):(廣2.5)。
3. 如權(quán)利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟一中，所述反應(yīng)的溫度為45°C， 時(shí)間為10小時(shí)。
4. 如權(quán)利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟二中，所述化合物（4)和所述甲 醇鈉的摩爾數(shù)之比為1 : (3?5)。
5. 如權(quán)利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟二中，所述反應(yīng)的溫度為室溫， 時(shí)間為2小時(shí)。
6. 如權(quán)利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟三中，所述冰醋酸、氯化銨和碳 酸鈉的摩爾數(shù)之比為1 : (2~3) : (1~2)。
7. 如權(quán)利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟三中，所述回流的時(shí)間為12小 時(shí)。
8. 如權(quán)利要求1所述的的合成方法，其特征在于，所述化合物（3)通過以下步驟制備： 先將化合物（1)即2-氟-3-三氟乙酰吡啶與水合肼在乙醇中加熱回流，進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，獲 得化合物（2)即3-三氟甲基-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶，然后向化合物（2)中加入氨水，在 攪拌條件下進(jìn)行反應(yīng)，即得化合物（3 )。
9. 如權(quán)利要求8所述的的合成方法，其特征在于，所述化合物（1)和所述水合肼的摩爾 數(shù)比為1: (5?8)。
10. 如權(quán)利要求8所述的的合成方法，其特征在于，所述化合物（1)與所述水合肼在乙 醇中加熱回流的時(shí)間為10小時(shí)，所述化合物（2)與所述氨水在攪拌條件下進(jìn)行反應(yīng)的溫 度為60°C，時(shí)間為24小時(shí)。
【文檔編號】C07D471/04GK104086545SQ201410363659
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月29日
【發(fā)明者】葛德培, 吳其華 申請人:安徽聯(lián)創(chuàng)藥物化學(xué)有限公司