5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，通過(guò)3-溴-5-三氟甲基苯胺與甘油發(fā)生縮合反應(yīng)生成5-溴-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-溴喹啉的混合物，然后該混合物與氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)生成5-叔氧羰氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-叔氧羰氨基喹啉混合物，該混合物在酸性條件下脫氨基保護(hù)得到5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的混合物，最后將混合物經(jīng)柱層析純化分別得到5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉。本發(fā)明的合成方法路線簡(jiǎn)潔，后處理簡(jiǎn)單，不使用劇毒試劑，環(huán)保要求低，反應(yīng)廢液處理成本低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物中間體合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002]5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉是藥物化學(xué)中重要的中間體。美國(guó)東方醫(yī)藥科技有限公司(Elan Pharmaceyticals, INC.)的研究人員發(fā)現(xiàn)，以這兩個(gè)中間體為母核合成的一系列化合物是高效的C-jun氨基末端激酶(JNKs)抑制劑(W02010091310)。JNKS為絲裂原活化蛋白激酶超家族之一，其參與胚胎發(fā)育，免疫反應(yīng)，及細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、增殖等多種生理過(guò)程，同時(shí)也參與了許多病理過(guò)程，也是許多紊亂癥狀如阿爾茨海默病(AD)的誘因。最新的研究表明，這些分子還具有很高的c-Met激酶抑制活性(J.Med.Chem.2011，54，2127-2142)，因此也具有潛在的抗癌活性。因此，從5_氨基_7_三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉出發(fā)，合成一些特定的化合物從而尋求一些活性好的篩選藥物分子已經(jīng)引起了重視，成為藥物化學(xué)界的熱點(diǎn)之一。
[0003]5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成，目前的方法主要是通過(guò)3-硝基-5-三氟甲基苯胺在硫酸中和甘油在五氧化二砷為氧化劑條件下發(fā)生Skraup縮合反應(yīng)生成5-硝基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-硝基喹啉，5-硝基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-硝基喹啉分別經(jīng)還原生成5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉。該方法存在以下缺點(diǎn)=(I)Skraup縮合反應(yīng)中主要產(chǎn)品為5-三氟甲基-1，7-菲啰啉，而所需要的5-硝基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-硝基喹啉的產(chǎn)率分別只有15%和5%，因此收率很低并且后處理困難；(2)Skraup縮合反應(yīng)中使用了五氧化二砷為氧化劑，該試劑不但劇毒有且對(duì)環(huán)境危害極大，因此反應(yīng)廢液的后處理成本很高，并且在該反應(yīng)中，五氧化二砷不可替代，使用其它Skraup縮合反應(yīng)中常用的氧化劑均不能得到所要產(chǎn)物(J.Med.Chem.2011，54，2127-2142)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，該方法合成路線簡(jiǎn)潔，后處理簡(jiǎn)單，不使用劇毒試劑，環(huán)保要求低，反應(yīng)廢液處理成本低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0005]為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0006]5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，通過(guò)3-溴-5-三氟甲基苯胺在硫酸和硝基苯的混合溶液中與甘油在七水硫酸亞鐵存在下發(fā)生Skraup縮合反應(yīng)生成5-溴基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-溴喹啉的混合物，然后該混合物與氨基甲酸叔丁酯在醋酸鈀、4，5-雙二苯基膦-9，9- 二甲基氧雜蒽以及碳酸銫的存在下反應(yīng)生成5-叔氧羰氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-叔氧羰氨基喹啉混合物，該混合物在二氯甲烷中脫保護(hù)得到5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的混合物，最后經(jīng)柱層析純化后分別得到5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉。
[0007]反應(yīng)式如下:
[0008]

【權(quán)利要求】
1.5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，其特征在于:包括以下步驟: 步驟1，3_溴-5-三氟甲基苯胺在加熱條件下，與甘油、七水硫酸亞鐵反應(yīng)生成5-溴-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-溴喹啉的混合物； 步驟2，步驟I所得5-溴基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-溴喹啉的混合物與氨基甲酸叔丁酯，在醋酸鈀、4，5-雙二苯基膦_9，9-二甲基氧雜蒽以及碳酸銫的存在下，在加熱條件下反應(yīng)生成5-叔氧羰氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-叔氧羰氨基喹啉的混合物； 步驟3，步驟2所得5-叔氧羰氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-叔氧羰氨基喹啉的混合物在酸性條件下，脫氨基保護(hù)得到5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的混合物，該混合物經(jīng)柱層析純化后分別得到5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，其特征在于:步驟I的反應(yīng)溫度為135°C，反應(yīng)時(shí)間為14h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，其特征在于:步驟I中各反應(yīng)物的摩爾比為3-溴-5-三氟甲基苯胺:甘油:七水硫酸亞鐵=1:2:0.1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，其特征在于:步驟2的反應(yīng)溫度為90°C，反應(yīng)時(shí)間為14h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，其特征在于:步驟2中各反應(yīng)物的摩爾比為5-溴基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-溴喹啉的混合物:氨基甲酸叔丁酯:碳酸銫:4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽:醋酸鈀=1:1.05:2:0.18:0.049。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，其特征在于:步驟3中5-叔氧擬氨基-7- 二氟甲基喹啉及5- 二氟甲基-7-叔氧擬氨基喹啉的混合物與三氟乙酸的摩爾比為1:12。
【文檔編號(hào)】C07D215/38GK104177293SQ201410364151
【公開日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2014年7月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月29日
【發(fā)明者】徐衛(wèi)良, 徐煒政 申請(qǐng)人:蘇州康潤(rùn)醫(yī)藥有限公司