抗結(jié)核候選藥物pa-824的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種抗結(jié)核候選藥物PA-824的合成方法。該方法涉及八步反應(yīng)，其首先得到一個關(guān)鍵中間體化合物8，其再與4-三氟甲氧基溴芐反應(yīng)得到終產(chǎn)物PA-824。整個反應(yīng)所需原料廉價易得，操作簡單，純化方便，易于規(guī)?；a(chǎn)。
【專利說明】抗結(jié)核候選藥物PA-824的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抗結(jié)核候選藥物PA-824的合成方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002]PA-824是一種硝基咪唑吡喃類化合物，對敏感和耐藥結(jié)核桿菌有效，可以殺死處在潛伏期的結(jié)核桿菌，并且與一線的抗結(jié)核藥物無交叉耐藥現(xiàn)象。2002年，全球抗結(jié)核聯(lián)盟(TB聯(lián)盟)和美國國立過敏和傳染病研究所達成協(xié)議，將PA-824作為新型抗結(jié)核藥物研究，現(xiàn)已經(jīng)進入II期臨床，同時其作為活性組分與莫西沙星、吡嗪酰胺組成新的復(fù)方制劑一PaMZ，目前也處于II期臨床。
[0003]PA-824，淡黃色結(jié)晶性粉末，分子式為=C13H12N3O5F3,分子量為:359。PA-824由Pathogenesis公司合成，其合成路線中采用了硅保護基以及大量的四丁基氟化銨等試劑，價格聞昂。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明目的在于對現(xiàn)有的PA-824的合成方法進行改進，避免低溫反應(yīng)，開發(fā)出一條簡單易行、操作簡單、易于規(guī)模化制備的新方法。
[0005]本發(fā)明實現(xiàn)過程如下:
硝基咪唑吡喃類抗結(jié)核候選藥物PA-824的合成方法，包括如下步驟:

【權(quán)利要求】
1.硝基咪唑批喃類抗結(jié)核候選藥物PA-824的合成方法,其特征在于,包括如下步驟:
(1)化合物I硝基化得到化合物2； (2)化合物2再次硝基化得到化合物3； (3)在氯苯中，化合物3進行熱重排得到化合物4； (4)化合物4和(5)-(+)-縮水甘油丁酸酯進行親核開環(huán)反應(yīng)得到化合物5； (5)化合物5與3，4-二氫吡喃在催化劑PPTS作用下對羥基進行保護，得到化合物6 ； (6)化合物6進行酯水解及分子內(nèi)親核關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到化合物7； (7)化合物7脫保護得到化合物8； (8)化合物8與等摩爾量4-三氟甲氧基溴芐反應(yīng)，得到PA-824。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟(1)中，在濃H2SO4中，化合物I與濃HNO3進行硝基化得到化合物2，反應(yīng)溫度為10(Tl25°C，反應(yīng)時間為6~8h，化合物1、濃H2SO4與濃HNO3用量的摩爾比為1:2:4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟(2)中，在乙酸和乙酸酐中，化合物2與發(fā)煙硝酸反應(yīng)進行再次硝基化得到化合物3，反應(yīng)溫度為2(T50°C，反應(yīng)時間為2飛h，化合物2、醋酸、醋酸酐、發(fā)煙硝酸用量的摩爾比為1:3:4:2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟(3)中，反應(yīng)溫度為100-120°C，反應(yīng)時間為l(Tl2h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟(4)中，所述反應(yīng)無溶劑，反應(yīng)溫度為3(T60°C，反應(yīng)時間為2~3d，化合物4、(5)-(+)-縮水甘油丁酸酯用量的摩爾比為1:1.1~1.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟(5)中，在CH2Cl2中，反應(yīng)溫度為1(T40°C，反應(yīng)時間為15~20h，化合物5與DHP、PPTS用量的摩爾比為3:6~9:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟(6)中，在CH3OH中，化合物6在等摩爾量的K2CO3作用下進行酯水解及分子內(nèi)親核關(guān)環(huán)反應(yīng)得到化合物7，反應(yīng)溶劑為CH3OH,反應(yīng)溫度為(T20°C，反應(yīng)時間為2~5h，化合物6與K2CO3的摩爾比為1:1~2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟(7)中，在CH3OH中，化合物7在濃HCl作用下脫保護得到化合物8，反應(yīng)溫度為2(T40°C，反應(yīng)時間為2~5h，化合物7與濃HCl的摩爾比為1:1~2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟(8)中，在DMF中，化合物8與等摩爾量4-三氟甲氧基溴芐在NaH作用下反應(yīng)得到最終產(chǎn)物PA-824，反應(yīng)溫度為-1(T0°C，反應(yīng)時間為l(Tl4h，化合 物8與對三甲基溴芐、NaH用量的摩爾比為1:1:廣2。
【文檔編號】C07D498/04GK104177372SQ201410372448
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年7月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月31日
【發(fā)明者】劉雪英, 王力彬, 彌樂, 陳衛(wèi)平 申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)