一種沃替西汀的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種沃替西汀的制備方法，其特征在于將式(4)化合物2，4-二甲基苯硫酚與式(3)化合物2-溴碘苯在碘化亞銅、手性配體及堿存在下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到式(2)化合物；然后式(2)化合物與哌嗪在碘化亞銅、手性配體及堿存在下反應(yīng)得到式(1)化合物，也可以將兩步反應(yīng)在同一反應(yīng)器中進(jìn)行一鍋法操作，本發(fā)明的原料易得、工藝簡(jiǎn)潔、產(chǎn)品純度高，副產(chǎn)物極少，利于該原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種沃替西汀的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種沃替西汀的制備方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 沃替西?。╒ortioxetine)是由丹麥靈北制藥公司（Lundbeck)和日本武田藥品公 司（Takeda Pharmaceutical)研發(fā)的一種新型抗抑郁藥物。2013年9月該藥獲得美國(guó)食品 藥品管理局（FDA)的上市批準(zhǔn)，商品名為Brintellix，化學(xué)名為：1-[2-(2,4_二甲基苯基硫 烷基）-苯基]哌嗪，其結(jié)構(gòu)式為：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種沃替西汀的制備方法，其特征在于包括如下步驟：將式（4)化合物2,4_二甲基 苯硫酚與式（3)化合物2-溴碘苯在碘化亞銅、手性配體及堿存在下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到式 (2)化合物；然后式（2)化合物與哌嗪在碘化亞銅、手性配體及堿存在下反應(yīng)得到式（1)化 合物，反應(yīng)路線如下：
2. 如權(quán)利要求1所述的沃替西汀的制備方法，其特征在于，步驟一和步驟二可在同一 反應(yīng)容器中進(jìn)行一鍋法反應(yīng)。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的沃替西汀的制備方法，其特征在于，步驟一所述的堿為叔丁 醇鉀、叔丁醇鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫 氧化鋰中的一種或多種。
4. 如權(quán)利要求3所述的沃替西汀的制備方法，其特征在于，步驟一所述的堿為磷酸鉀。
5. 如權(quán)利要求1或2所述的沃替西汀的制備方法，其特征在于，步驟一所用的溶劑為乙 腈、四氫呋喃、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺中的一種或多種。
6. 如權(quán)利要求1或2所述的沃替西汀的制備方法，其特征在于，步驟一所用的手 性配體為（S，S)_環(huán)己二胺、（R，R)_環(huán)己二胺、（R，S)_環(huán)己二胺、（S，R)_環(huán)己二胺、 〇?，1〇-(-)州州'-二甲基-1，2-環(huán)己二胺、（5,5)-(-)州州'-二甲基-1，2-環(huán)己二胺、1^-脯 氨酸中的一種或多種。
7. 如權(quán)利要求6所述的沃替西汀的制備方法，其特征在于，步驟一所用的手性配體為 L-脯氨酸。
8. 如權(quán)利要求1或2所述的沃替西汀的制備方法，其特征在于，步驟一中反應(yīng)物式（4) 化合物2,4-二甲基苯硫酚：式（3)化合物2-溴碘苯：碘化亞銅：手性配體：堿的摩爾比例 為 1:1. 0 ?1. 2:0. 05 ?0· 25 :0· 05 ?0· 25 :2· 0 ?4. 5。
9. 如權(quán)利要求8所述的沃替西汀的制備方法，其特征在于，步驟一中反應(yīng)物式（4)化 合物2,4-二甲基苯硫酚：式（3)化合物2-溴碘苯：碘化亞銅：手性配體：堿的摩爾比例為 1:1. 0 ?1. 2:0. 10 ?0· 20 :0· 10 ?0· 20 :2· 5 ?3. 5。
10. 如權(quán)利要求1或2所述的沃替西汀的制備方法，其特征在于，步驟二所用的哌嗪的 摩爾量為步驟一所用式（4)化合物2,4-二甲基苯硫酚的摩爾量的1?1.5倍。
【文檔編號(hào)】C07D295/096GK104098530SQ201410386153
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2014年8月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月7日
【發(fā)明者】段希福 申請(qǐng)人:段希福