一種合成聯(lián)硼酸頻那醇酯的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種合成聯(lián)硼酸頻那醇酯的方法，采用市場(chǎng)上易得的原料四氫吡咯與三溴化硼為原料，在縛酸劑三乙胺存在下，得到三取代硼中間體，隨后再與三溴化硼反應(yīng)得到溴代硼中間體，接著該產(chǎn)物在金屬鈉存在下偶聯(lián)得到四氫吡咯取代的聯(lián)硼，最后加入頻那醇反應(yīng)后得到需要目標(biāo)產(chǎn)物聯(lián)硼酸頻那醇酯。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于四氫吡咯可以直接循環(huán)利用，三乙胺氫溴酸鹽經(jīng)過簡單中和干燥后也可循環(huán)使用。本發(fā)明中的合成方法各步中間體都可以經(jīng)過簡單蒸餾溶劑后直接向下使用，而且中間體除化合物外純品時(shí)都為固體，易于操作，溶劑和試劑可以回收利用，減少了對(duì)環(huán)境的危害，工藝可以順利地放大到十公斤級(jí)以上規(guī)模。
【專利說明】一種合成聯(lián)硼酸頻那醇酯的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種硼化學(xué)合成方法，特別是涉及一種合成聯(lián)硼酸頻那醇酯的方法。

【背景技術(shù)】：
[0002] 近年來，Suzuki偶聯(lián)作為實(shí)現(xiàn)碳碳鍵直接連接的重要手段已經(jīng)廣泛用在藥物和液 晶材料的合成中。其中，作為偶聯(lián)前體的有機(jī)硼酸或硼酸酯化合物的制備已經(jīng)作了廣泛研 究，方法大體分為兩類：1)格氏或鋰試劑與硼化合物反應(yīng)；2)采用聯(lián)硼酸頻那醇酯與鹵代 物直接偶聯(lián)。前者由于一些基團(tuán)與格氏或鋰試劑的不兼容性而限制了使用范圍，為了減少 副產(chǎn)物的形成往往需要采用超低溫條件；相比之下，后者采用金屬鈀進(jìn)行偶聯(lián)條件溫和，官 能團(tuán)適應(yīng)性廣而受到廣泛關(guān)注。同時(shí)，為了進(jìn)一步降低貴金屬在偶聯(lián)反應(yīng)中的成本，最近又 新發(fā)展出來了采用了更廉價(jià)易得的金屬鎳，金屬鋅等催化體系。所以聯(lián)硼酸頻那醇酯在有 機(jī)合成中的重要性越來越高。
[0003] 目前，聯(lián)硼酸頻那醇酯的合成主要有以下三種：
[0004] 第一種：以頻那醇硼烷為起始原料，在過渡金屬鉬-氧化鋁催化下脫氫偶聯(lián)制備 (Angew. Chem. Int. Ed. 2011，50,12613)。該方法由于采用貴金屬鉬作催化劑，成本高，不適 合放大生產(chǎn)。
[0005] 第二種：以三氯化硼，二甲胺，頻那醇為起始原料，經(jīng)過取代，取代，偶聯(lián)，酯化 制備。該工藝可以從幾十克規(guī)模（Gmelin Handbook B:B_Verb，4)到百公斤級(jí)規(guī)模（CN 102617623A)。該方法中，二甲胺低沸點(diǎn)，在7°C以上為危險(xiǎn)氣體，操作困難，同時(shí)在某些國家 作為受限化學(xué)品列表。因而不適合作為一種通用的放大方法。
[0006] 第三種：以三溴化硼，二甲胺，頻那醇為起始原料，經(jīng)過取代，偶聯(lián)，酯化制備 (J. Am. Chem. Soc. 1960,82,6242)。該方法中缺點(diǎn)同第二種。
[0007] 因而，為解決現(xiàn)有合成工藝中的缺點(diǎn)，找到一條能夠通用，原料易得并且能循環(huán)使 用，操作簡便，產(chǎn)率高，適合放大生產(chǎn)的合成路線尤為急迫。


【發(fā)明內(nèi)容】
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[0008] 本發(fā)明的目的是克服上述不足問題，在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，經(jīng)過深入研究和反復(fù) 比較試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)采用四氫吡咯（沸點(diǎn)：87_88°C，穩(wěn)定性好，不在受限化學(xué)品列表內(nèi)）取代二 甲胺，可以達(dá)到同樣的反應(yīng)收率，并且中間體純度較高，扣除溶劑后都大于95%，更適合連 續(xù)化生產(chǎn)。
[0009] 本發(fā)明提供了一種合成聯(lián)硼酸頻那醇酯的方法，采用市場(chǎng)上易得的四氫吡咯與三 溴化硼為原料，在縛酸劑三乙胺存在下，得到三取代硼中間體，隨后再與三溴化硼反應(yīng)得到 溴代硼中間體，接著溴代硼中間體在金屬鈉存在下偶聯(lián)得到四氫吡咯取代的聯(lián)硼，最后加 入頻那醇反應(yīng)后得到需要目標(biāo)產(chǎn)物聯(lián)硼酸頻那醇酯。
[0010] 其中四氫吡咯可以直接循環(huán)利用，三乙胺氫溴酸鹽經(jīng)過簡單中和干燥后也可循環(huán) 使用。 toon] 本發(fā)明中的合成方法各步中間體都可以經(jīng)過簡單蒸餾溶劑后直接向下使用，而且 中間體純品時(shí)除溴代硼中間體外都為固體，易于操作，溶劑和試劑可以回收利用，減少了對(duì) 環(huán)境的危害，工藝可以順利地放大到十公斤級(jí)以上規(guī)模。
[0012] 本發(fā)明中合成聯(lián)硼酸頻那醇酯的具體方法為：
[0013] 步驟一中，將四氫吡咯、三乙胺與溶劑混合均勻后，冷卻至-15?-10°C，隨后將事 先冷卻至同樣溫度的三溴化硼與溶劑的混合液緩慢加入該反應(yīng)液，整個(gè)加入過程控制溫度 在-15?0°C，并保持該溫度攪拌1?3小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完畢。過濾掉不溶性固體，濾液（含 有三取代硼中間體的產(chǎn)物）直接進(jìn)入下一步反應(yīng)。反應(yīng)方程式如下：
[0014]

【權(quán)利要求】
1. 一種合成聯(lián)硼酸頻那醇酯的方法，其特征在于，采用市場(chǎng)上易得的四氫吡咯與三溴 化硼為原料，在縛酸劑三乙胺存在下，得到三取代硼中間體，隨后再與三溴化硼反應(yīng)得到溴 代硼中間體，接著溴代硼中間體在金屬鈉存在下偶聯(lián)得到四氫吡咯取代的聯(lián)硼，最后加入 頻那醇反應(yīng)后得到需要目標(biāo)產(chǎn)物聯(lián)硼酸頻那醇酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 第一步，將四氫吡咯、三乙胺與溶劑混合均勻后，冷卻至-15?-10°C，隨后將事先 冷卻至同樣溫度的三溴化硼與溶劑的混合液緩慢加入該反應(yīng)液，整個(gè)加入過程控制溫度 在-15?0°C，并保持該溫度攪拌1?3小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完畢，過濾掉不溶性固體，濾液直接 進(jìn)入下一步反應(yīng)； 第二步，將第一步反應(yīng)濾液降溫至-10?〇°c，開始緩慢通入三溴化硼，整個(gè)加入過程 控制溫度在-10?〇°C，并保持該溫度攪拌2?5小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液控溫50°C 以下減壓蒸餾至超過95%以上輕組分去除，隨后降溫后，加入甲苯混合均勻，甲苯溶液直接 進(jìn)入下一步反應(yīng)； 第三步，將金屬鈉和甲苯加入反應(yīng)釜，升溫至90?11(TC，將金屬鈉先制備成鈉砂，隨 后維持溫度在90?11(TC之間將第二步配好的反應(yīng)液緩慢滴入，滴加結(jié)束后，升溫至回流 繼續(xù)反應(yīng)5?8小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液降至室溫，加入適量頻那醇將少量未反應(yīng)的 鈉砂淬滅，將反應(yīng)液過濾掉不溶性無機(jī)鹽后，直接用于下一步反應(yīng)； 第四步，將第三步制備的反應(yīng)液加熱到90?105°C，滴加入頻那醇與甲苯的混合物，滴 加過程中，四氫吡咯不斷被蒸餾出來，反應(yīng)不斷進(jìn)行，當(dāng)頻那醇全部加入后，繼續(xù)維持該溫 度反應(yīng)3?5小時(shí)中控反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液降至室溫后，加入飽和氯化銨溶液調(diào)PH至6?7， 飽和食鹽水洗，有機(jī)層旋干，加入低極性溶劑打漿后得到產(chǎn)品。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，三取代硼中間體與三 溴化硼摩爾當(dāng)量為1 : 0.49-0.52。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，溴代硼中間體與金屬 鈉摩爾當(dāng)量為1 : 1. 02-1. 15。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，四氫吡咯取代的聯(lián)硼 與頻那醇摩爾當(dāng)量為1 : 2. 1-2.4。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2中所述的方法，其特征在于，第一步反應(yīng)生成的副產(chǎn)物三乙胺氫溴 酸鹽，可以通過加入氫氧化鈉水溶液進(jìn)行重新游離，得到的三乙胺無需溶劑萃取，直接分 層，加入正庚烷脫水后得到三乙胺的甲苯溶液重新進(jìn)入第一步循環(huán)使用。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，第四步反應(yīng)生成四氫吡咯在反應(yīng)過程中 被蒸餾出來，經(jīng)過扣除溶劑折算含量后可以直接進(jìn)入第一步循環(huán)使用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，第四步反應(yīng)生成的產(chǎn)品打漿采用的低極 性溶劑為正庚烷或正己烷。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，第一步和第二步反應(yīng)溶劑可以為正戊烷， 正庚烷或甲苯。
【文檔編號(hào)】C07F5/04GK104151342SQ201410389387
【公開日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2014年8月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月7日
【發(fā)明者】冷延國, 桂遷, 張進(jìn), 余錦華 申請(qǐng)人:滄州普瑞東方科技有限公司