一種4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制備方法，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。為了解決現(xiàn)有的反應(yīng)路線長、污染大和收率低的問題，提供一種4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制備方法，該方法包括在有機堿存在下，使原料α-氯代草酰乙酸二乙酯與丁脒或丁脒的酸式鹽進行反應(yīng)，得到中間化合物，再使中間化合物與CH3MgX進行格氏反應(yīng)，得到4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，其中，CH3MgX中所述X為鹵素。本發(fā)明的方法具有反應(yīng)路線短、污染少、反應(yīng)條件溫和收率高的優(yōu)點。
【專利說明】—種4- (1 -羥基-1 -甲基乙基)-2-丙基-1 H-咪唑-5-羧酸乙酯的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制備方法，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002]奧美沙坦(Olmesartan)化學(xué)名:4_(1_羥基_1_甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸，是由日本三共株式會社研制成功的一種新型血管緊張素II受體抑制劑，2002年5月在美國率先上市。目前，文獻報道的奧美沙坦的制備主要是以咪唑部分與聯(lián)苯部分連接而得。而4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯是其制備過程中的關(guān)鍵中間體之一。4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(簡稱咪唑單酯)是制備奧美沙坦的一個關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)如下:
[0003]

【權(quán)利要求】
1.一種4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟: A、在有機堿存在下，使原料α-氯代草酰乙酸二乙酯與式I化合物丁脒或丁脒的酸式鹽進行反應(yīng)，得到式II化合物；
B、使式II化合物與CH3MgX進行格氏反應(yīng)，得到4-(1-羥基-1-甲基乙基)_2_丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，其中，CH3MgX中所述X為鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制備方法，其特征在于，步驟A中所述丁脒的酸式鹽為丁脒鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制備方法，其特征在于，步驟A中所述有機堿選自三乙胺、批P定、哌唆、DMAP、甲基嗎啉、三丙胺和吡咯中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制備方法，其特征在于，步驟A中所述反應(yīng)在醇溶劑中進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制備方法，其特征在于，所述醇溶劑選自乙醇、丙醇和異丙醇中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制備方法，其特征在于，步驟A中所述反應(yīng)在回流條件下進行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制備方法，其特征在于，步驟A中所述丁脒或丁脒的酸式鹽與α-氯代草酰乙酸二乙酯的摩爾比為1:1.0~1.2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制備方法，其特征在于，步驟A中所述丁脒或丁脒的酸式鹽與有機堿的摩爾比為1:1.0 ~2.2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制備方法，其特征在于，步驟B中CH3MgX中的X為Br。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制備方法，其特征在于，步驟A中所述α -氯代草酰乙酸二乙酯是以草酸二乙酯為原料制備得到。
【文檔編號】C07D233/90GK104177296SQ201410392232
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年8月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月11日
【發(fā)明者】蔣軍榮, 陳杰晟, 李鵬祥, 楊東昊, 徐峰, 柯中爐, 吳翰桂 申請人:蔣軍榮, 臺州職業(yè)技術(shù)學(xué)院