一種厄他培南、厄他培南側(cè)鏈及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種厄他培南、厄他培南側(cè)鏈及其制備方法，L-羥基脯氨酸經(jīng)過對(duì)硝基芐酯保護(hù)得(2S，4R)-4-羥基-1-(((4-硝基苯甲?；?氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸；然后制得4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐，與間氨基苯甲酸對(duì)硝基芐酯反應(yīng)得到厄他培南側(cè)鏈Ⅲ；厄他培南側(cè)鏈Ⅲ和原料MAP經(jīng)過縮合和脫保護(hù)兩步化學(xué)反應(yīng)合成厄他培南。本發(fā)明可以經(jīng)過較為簡(jiǎn)潔的步驟合成市場(chǎng)上主流的厄他培南側(cè)鏈Ⅰ(10)、厄他培南側(cè)鏈Ⅱ(13)和厄他培南側(cè)鏈Ⅲ(2)，無需超低溫，容易工業(yè)化，而且產(chǎn)品純度高，操作簡(jiǎn)便。
【專利說明】一種厄他培南、厄他培南側(cè)鏈及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抗生素制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是一種厄他培南、厄他培南側(cè)鏈及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]現(xiàn)有技術(shù)中，厄他培南制備方法如下:
[0003]US2011/288289、US2009/312539、W02013/121279、US2011/288289、Journal ofOrganic Chemistry ；vol.70 ；nb.19 ； (2005) ；p.7479 報(bào)道合成路線一:
[0004]

【權(quán)利要求】
1.一種厄他培南的制備方法， 將L-羥基脯氨酸經(jīng)過對(duì)硝基芐酯保護(hù)得(2S，4R)-4-羥基-1-(((4-硝基苯甲?；?氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)； 所述(23，41?)-4-羥基-1-(((4-硝基苯甲?；?氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)與氯甲酸異丙酯縮合成活性酯(25，4幻-4-羥基-1-(((4-硝基苯甲?；?氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(異丙基碳酸)酐(4a)，繼續(xù)甲磺酸酯化得到(異丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺?；?氧基)-1_ (((4-硝基苯甲?；?氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，然后與硫化鈉反應(yīng)得到(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1_ (((4-硝基苯甲?；?氧基)羰基)吡咯燒-2-硫代S-酸(4c),環(huán)合得到4_硝基(IS, 4S) -3-氧代_2_硫雜-5-氣雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3); 所述4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)與間氨基苯甲酸對(duì)硝基芐酯開環(huán)反應(yīng)得到厄他培南側(cè)鏈III (2)； 所述厄他培南側(cè)鏈III (2)和原料MAP經(jīng)過縮合和脫保護(hù)兩步化學(xué)反應(yīng)合成厄他培南。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄他培南的制備方法，其特征是， L-羥基脯氨酸，在氫氧化鈉水溶液中溶解，降溫到-5~5°C，與氯甲酸對(duì)硝基芐酯二氯甲烷溶液反應(yīng)，二氯甲烷洗滌，水相硫酸調(diào)節(jié)PH值為2，過濾，干燥得(2S，4R) -4-羥基-1-(((4-硝基苯甲?；?氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)； (25，4幻-4-羥基-1-( ((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)經(jīng)過氯甲酸異丙酯，在三乙胺，二氯甲烷中反應(yīng)生成(2S，4R)-4-羥基-1-(((4-硝基苯甲?；?氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(異丙基碳酸)酐(4a)，然后與甲基磺酰氯反應(yīng)在三乙胺、二氯甲烷中反應(yīng)生產(chǎn)(異丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1_(((4-硝基苯甲?；?氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，再加入硫化鈉反應(yīng)生產(chǎn)(2S，4R)-4-((甲磺?；?氧基)-1- (((4-硝基苯甲?；?氧基)羰基)吡咯烷-2-硫代S-酸(4c)，再環(huán)合生成4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)； 4-硝基(lS，4S)-3-氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷_5_羧酸酐(3)與間氨基苯甲酸對(duì)硝基芐酯開環(huán)反應(yīng)得到厄他培南側(cè)鏈III (2)； 4-硝基(lS，4S)-3-氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷_5_羧酸酐(3)與間氨基苯甲酸開環(huán)反應(yīng)得到厄他培南側(cè)鏈I (10); 厄他培南側(cè)鏈III (2)和厄他培南側(cè)鏈I (10)經(jīng)過催化氫化脫去保護(hù)基，得到厄他培南側(cè)鏈 II (13)； 所述厄他培南側(cè)鏈III (2)和原料MAP經(jīng)過縮合和脫保護(hù)兩步化學(xué)反應(yīng)合成厄他培南，其具體包括如下步驟: 氮?dú)獗Ｗo(hù)下原料MAP和所述厄他培南側(cè)鏈III (2)在乙腈中縮合，加入少量三正丁基膦，在-5~5°C反應(yīng)3-8小時(shí)，HPLC檢測(cè)原料MAP小于I %，然后濃縮溶液，結(jié)晶出來得到保護(hù)厄他培南； 保護(hù)厄他培南溶解在水、四氫呋喃或者水、四氫呋喃、乙酸乙酯中，用5%鈀碳做催化劑，在1.0~2.5兆帕氫氣壓力下反應(yīng)，溫度25-40°C，反應(yīng)畢，分出乙酸乙酯，然后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值，乙酸乙酯洗滌產(chǎn)品反應(yīng)液，水相在低溫下加入乙醇、丙酮或者異丙醇，析出厄他培南。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄他培南的制備方法，包括如下步驟: 步驟一:(2S，4R)-4-羥基-1-(((4-硝基苯甲?；?氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)的合成: L-羥基脯氨酸為起始原料，在氫氧化鈉水溶液中，0-5°C滴加氯甲酸對(duì)硝基芐酯，滴加時(shí)間約2小時(shí)；于此溫度反應(yīng)3小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完畢，分離出二氯甲烷，用二氯甲烷洗滌一次，水相滴加濃硫酸調(diào)節(jié)PH值為2，降溫到0-5°C，過濾，得到(2S，4R) -4-羥基-1- (((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)； 步驟二:4_硝基(lS，4S)-3-氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷_5_羧酸酐(3)合成: (25，4幻-4-羥基-1-(((4-硝基苯 甲?；?氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，滴加氯甲酸異丙酯，溫度在-15°C，形成混合酸酐(2S，4R)-4-羥基-1-(((4-硝基苯甲?；?氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(異丙基碳酸)酐(4a)，然后加入三乙胺，在-15°C，滴加甲基磺酰氯，合成化合物(異丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺?；?氧基)-1- (((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，然后加入三乙胺和硫化鈉水溶液，合成化合物(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1_ (((4-硝基苯甲?；?氧基)擬基)批咯燒_2_硫代S-酸(4c),化合物(4c)再環(huán)合成4-硝基(1S,4S)_3_氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)，合成4-硝基(1S，4S)_3_氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)的中間過程無需分離； 步驟三:厄他培南側(cè)鏈III (2)的合成: . 4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在二氯甲烷溶液中，加入3-氨基苯甲酸對(duì)硝基芐酯室溫?cái)嚢璺磻?yīng)7小時(shí)左右，蒸餾溶劑得到厄他培南側(cè)鏈III (2)； 厄他培南側(cè)鏈I (10)的合成: . 4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入冰乙酸、間氨基苯甲酸(常溫)，溶液顏色由混濁變?yōu)樯郧遄詈笞優(yōu)闇啙?，攪拌過夜。次日抽濾，干燥，得到白色固體厄他培南側(cè)鏈I (10); 厄他培南側(cè)鏈II (13)的合成: 厄他培南側(cè)鏈I (10)或者厄他培南側(cè)鏈III (2)在四氫呋喃作溶劑，5%鈀碳做催化劑，.1-2兆帕氫氣壓力下氫化催化脫去保護(hù)基得到厄他培南側(cè)鏈II (13)； 步驟四:保護(hù)厄他培南的合成: 氮?dú)獗Ｗo(hù)下原料MAP和厄他培南側(cè)鏈III (2)在乙腈中，加入少量DMF， 二異丙基乙基胺存在下，在-18~5°C反應(yīng)3-8小時(shí)，HPLC檢測(cè)原料MAP小于1%，然后濃縮溶液，結(jié)晶出來，得到保護(hù)厄他培南(I); 步驟五:厄他培南的合成: 將上述保護(hù)厄他培南溶解在水、四氫呋喃或者水、四氫呋喃、乙酸乙酯中，加入在5%鈀碳做催化劑，弱堿性條件下，加入的堿有:2，6- 二甲基吡啶，醋酸鈉及其混合物；在1.0-2.5兆帕氫氣壓力反應(yīng)，溫度25-40°C，反應(yīng)畢，分出乙酸乙酯，然后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值7.2~.7.5，乙酸乙酯洗滌產(chǎn)品反應(yīng)液，分去酯層，水相在低溫-15~0°C下加入乙醇、丙酮或者異丙醇析出產(chǎn)品即是厄他培南。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的厄他培南的制備方法，其特征是，合成厄他培南三種側(cè)鏈:厄他培南側(cè)鏈1、厄他培南側(cè)鏈I1、厄他培南側(cè)鏈III，并用厄他培南側(cè)鏈III和原料MAP，經(jīng)過兩步反應(yīng)合成厄他培南，然后將厄他培南進(jìn)一步純化得到藥用厄他培南鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄他培南的制備方法，其特征是， 所述(2S，4R)-4-羥基-1-(((4-硝基苯甲?；?氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)的合成方法是:20L反應(yīng)器加入水12kg，氫氧化鈉1kg，攪拌溶解，降溫到25~30°C，加入L-羥脯氨酸1.5kg，攪拌溶清，降溫到O~5°C，控制溫度O~5°C開始滴加氯甲酸對(duì)硝基芐酯2.7kg和二氯甲烷3kg溶液；滴加時(shí)間約2小時(shí)，滴加完畢，保持O~5°C左右攪拌反應(yīng)3小時(shí)；檢測(cè)反應(yīng)完全；分去二氯甲烷相，水相3kg二氯甲烷洗滌，分出水相，控制溫度不過15度，濃硫酸調(diào)PH值為2，降溫到0°C過濾，水洗，干燥得(2S，4R) -4-羥基-1- (((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5) 31.95kg ； 所述4-硝基(lS，4S)-3-氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷_5_羧酸酐(3)的合成方法是:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，(23,41?)-4-羥基-1-(((4-硝基芐基)氧基)擬基)批咯燒-2-羧酸(5)31.3g溶解于300mL 二氯甲烷，加入三乙胺12.lg，攪拌溶解降溫至_15°C，滴加氯甲酸異丙酯13.5g，在此溫度下攪拌反應(yīng)30分鐘；加入三乙胺16.2g，在此溫度下滴加甲基磺酰氯16g，在此溫度下攪拌30分鐘；加入三乙胺25.3g，加入10.2g硫化鈉水10mL溶液；在5-10°C反應(yīng)I小時(shí)；反應(yīng)完畢，IN鹽酸300mL洗滌一次，飽和鹽水300mL洗滌一次，水相合并200mL 二氯甲烷萃取一次；合并無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮結(jié)晶得到4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3) 20.2g。
6.一種厄他培南 ，其特征是，所述厄他培南由L-羥基脯氨酸經(jīng)過系列反應(yīng)得到厄他培南側(cè)鏈III;再將厄他培南側(cè)鏈III和原料MAP經(jīng)過縮合和脫保護(hù)兩步化學(xué)反應(yīng)合成；其分子結(jié)構(gòu)式為: ?HCl- JH H Ph-'COOH"於 Y/。。
fcOOH
7.一種厄他培南側(cè)鏈的制備方法，所述厄他培南側(cè)鏈?zhǔn)嵌蛩嗄蟼?cè)鏈1、厄他培南側(cè)鏈II或者厄他培南側(cè)鏈III; 所述厄他培南側(cè)鏈III的制備方法、厄他培南側(cè)鏈I的制備方法、厄他培南側(cè)鏈II的制備方法分別是: 厄他培南側(cè)鏈III的制備方法如下: 將L-羥基脯氨酸經(jīng)過對(duì)硝基芐酯保護(hù)得(2S，4R)-4-羥基-1-(((4-硝基苯甲?；?氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)； 所述(23，41?)-4-羥基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)與氯甲酸異丙酯縮合成活性酯(25，4幻-4-羥基-1-(((4-硝基苯甲?；?氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(異丙基碳酸)酐(4a)，繼續(xù)甲磺酸酯化得到(異丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1_ (((4-硝基苯甲?；?氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，然后與硫化鈉反應(yīng)得到(2S，4R)-4-((甲磺?；?氧基)-1_ (((4-硝基苯甲?；?氧基)羰基)吡咯燒-2-硫代S-酸(4c),環(huán)合得到4_硝基(IS, 4S) -3-氧代_2_硫雜-5-氣雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3); 所述4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)與間氨基苯甲酸對(duì)硝基芐酯開環(huán)反應(yīng)得到厄他培南側(cè)鏈III (2)； 厄他培南側(cè)鏈I的制備方法如下: 將上述4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)與對(duì)氨基苯甲酸反應(yīng)得到厄他培南側(cè)鏈I; 厄他培南側(cè)鏈II的制備方法如下: 將上述厄他培南側(cè)鏈I或者厄他培南側(cè)鏈III去掉保護(hù)基團(tuán)，得到厄他培南側(cè)鏈II。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的厄他培南側(cè)鏈的制備方法，其特征是， 4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入冰乙酸、間氨基苯甲酸，溶液顏色由混濁變?yōu)樯郧遄詈笞優(yōu)闇啙?，攪拌過夜；次日抽濾，干燥，得到白色固體厄他培南側(cè)鏈I ; 將厄他培南側(cè)鏈I或者厄他培南側(cè)鏈III，用四氫呋喃作溶劑，5%鈀碳做催化劑，氫化催化脫去保護(hù)基得到厄他培南側(cè)鏈II。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的厄他培南側(cè)鏈的制備方法，其特征是， 所述厄他培南側(cè)鏈I的合成方法是:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，4-硝基(lS，4S)-3-氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐加入700mL冰乙酸、50g間氨基苯甲酸，溶液顏色由混濁變?yōu)樯郧遄詈笞優(yōu)闇啙幔瑪嚢柽^夜；次日抽濾，干燥，得到白色固體(1)SOg ； 所述厄他培南側(cè)鏈III的合成方法是:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，4-硝基(lS，4S)-3-氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐20g，溶于二氯甲烷140mL，加入3-氨基苯甲酸對(duì)硝基芐酯19.5g，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)7小時(shí)，蒸餾干溶劑得到厄他培南側(cè)鏈III。 所述厄他培南側(cè)鏈II的合成方法為以下二種中任一種: 第一種:厄他培南側(cè)鏈I 1g加入四氫呋喃200mL溶解，5%鈀碳2g，在30~40°C，1.0MPa氫化至無吸氫，過濾除催化劑，加入氯化氫乙醇溶液，濃縮得到厄他培南側(cè)鏈II (13)6.0g ； 第二種:厄他培南側(cè)鏈III 1g加入四氫呋喃200mL溶解，5%鈀碳2g，在30~40。。，1.0MPa氫化至無吸氫，過濾除催化劑，氯化氫乙醇溶液攪拌，濃縮得到厄他培南側(cè)鏈II5.4g。
10.一種厄他培南側(cè)鏈，所述厄他培南側(cè)鏈?zhǔn)嵌蛩嗄蟼?cè)鏈1、厄他培南側(cè)鏈II或者厄他培南側(cè)鏈III ； 所述厄他培南側(cè)鏈I的分子結(jié)構(gòu)式為:
所述厄他培南側(cè)鏈II的分子結(jié)構(gòu)式為:
所述厄他培南側(cè)鏈III的分子結(jié)構(gòu)式為:
【文檔編號(hào)】C07D207/16GK104130262SQ201410394494
【公開日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年8月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月12日
【發(fā)明者】范榮, 李加前 申請(qǐng)人:湖南凱米爾生物科技有限公司