卡非佐米(Carfilzomib)的中間體化合物的制備方法及其中間體化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種卡非佐米(Carfilzomib)的中間體化合物I的制備方法，其特征在于包含下列步驟：以L-亮氨酸為起始原料，保護氨基上兩個活潑氫，再經(jīng)Weinreb酰胺化，與2-丙烯基溴化鎂反應，環(huán)氧化和脫氨基保護5步反應，制得式I化合物。本發(fā)明還公開了卡非佐米的中間體化合物II、III、VI和V。本發(fā)明的制備方法簡便、高效，成本低，選擇性高，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】卡非佐米（Carfilzomib)的中間體化合物的制備方法及其 中間體化合物

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，特別是涉及一種用于多發(fā)性骨髓瘤治療的藥 物Carfilzomib(卡非佐米）的關鍵中間體（2S)-2-氨基-4-甲基-l-[(2R)-2-甲基環(huán)氧乙 烷基]-1-戊酮三氟乙酸鹽的制備方法。

【背景技術】
[0002] 卡非佐米（Carfilzomib)是美國Onyx Pharmaceuticals Inc制藥公司申請蛋白酶 抑制劑，商品名Kyprolis，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。該藥為注射液，于2012年7月獲美國 FDA批準上市，用于采用其他藥物治療后失敗的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。而（2S)-2-氨 基-4-甲基-l-[ (2R)-2-甲基環(huán)氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸鹽I是制備卡非佐米的一個 關鍵中間體。（W0 2005105827)
[0003]

【權利要求】
1. 一種卡非佐米（Carfilzomib)的中間體化合物I的制備方法，其特征在于包含下列步 驟： 步驟I. L-亮氨酸在堿性條件下，酰胺化反應活化劑作用下，與本領域常用烷氧羰基類 氨基保護試劑反應，制得式V化合物；
步驟2.化合物V在堿性條件下，縮合劑及縮合促進劑作用下與N，0-二甲基羥胺鹽酸 鹽發(fā)生Weinreb酰胺化反應，制得化合物IV ;
其中所述縮合劑及縮合促進劑為本領域中常用縮合劑及縮合促進劑 步驟3.化合物IV與2-丙烯基溴化鎂反應，制得化合物III ;
步驟4.化合物III在氧化劑作用下發(fā)生環(huán)氧化反應，制得化合物II，所述的環(huán)氧化的 方法和條件可為本領域此類反應的常規(guī)方法和條件；
步驟5.化合物II脫去氨基保護基，制得化合物I，所述的脫保護基的方法和條件可為 本領域此類反應的常規(guī)方法和條件；
其中Rl及R2為相同或不相同的烷氧羰基，所述烷氧羰基包括叔丁氧羰基（Boc)、芐氧 羰基（Cbz)、莉甲氧羰基（Fmoc)、烯丙氧羰基（Alloc)、三甲基娃乙氧羰基。
2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述烷氧羰基為叔丁氧羰基（Boc)或芐 氧羰基（Cbz)。
3. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：步驟1中，當Rl和R2相同時，通 過大大提高縮合促進劑方式，L-亮氨酸上的氨基一步保護成叔氨基，制得氨基雙保護化合 物V， 當Rl和R2不同時，L-亮氨酸上的氨基先通過本領域常規(guī)氨基保護條件保護成仲氨基， 再通過大大提高縮合促進劑方式保護成叔氨基，制得氨基雙保護化合物V。
4. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：步驟1中，所述堿可以是碳酸鈉， 碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇等無機堿， 或吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺等有機堿，所述堿和L-亮氨酸的投料比為2?15,所述酰 胺化反應活化劑可以是DMAP、HOBT，HOAT等，所述酰胺化反應催化劑和L-亮氨酸的摩爾投 料比為0. 5?5,所述烷氧羰基類氨基保護試劑和L-亮氨酸的投料比為2?10,所述溶劑 為乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氫呋喃，DMF，二氧六環(huán)，乙酸乙酯，甲苯等或上述溶劑的任 意組合。
5. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述堿為二異丙基乙基胺，其和L-亮 氨酸的投料比為3?5,所述酰胺化反應活化劑是DMAP，其和L-亮氨酸的投料比為1?2， 所述烷氧羰基類氨基保護試劑和L-亮氨酸的摩爾投料比為2?3,所述溶劑是乙腈。
6. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟2中，所述堿可以是碳酸鈉，碳酸 鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇等無機堿，或吡 啶、三乙胺、二異丙基乙基胺等有機堿；所述堿與化合物V的摩爾投料比為1?10 ;所述縮 合劑選自常用酰胺反應縮合劑，如為二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)，二異丙基碳二亞胺（DIC)， 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI)，所述縮合劑與化合物V的摩爾投 料比為1?10,所述縮合促進劑為DMAP、H0BT，HOAT等，縮合促進劑與化合物V的摩爾投料 比為0. 001?1，N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽與化合物V的摩爾投料比為1?10,所述溶劑為 乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氫呋喃，DMF，二氧六環(huán)，乙酸乙酯，甲苯等或上述溶劑的任意 組合，反應溫度為室溫至溶劑回流溫度。
7. 如權利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述堿是三乙胺，其與化合物V的摩爾 投料比為2?3 ;所述縮合劑為EDCI，其與化合物V的摩爾投料比為2?3 ;所述縮合促進 劑為DMAP，其為與化合物V的摩爾投料比為0. 1?0. 3 ;所述溶劑是二氯甲烷。
8. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟3中，2-丙烯基溴化鎂與化合物IV 的摩爾投料比為1?2。
9. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟4中包含以下步驟，將次氯酸鈣溶解 于水和DMF混合溶劑體系，溶解時控制體系溫度低于5°C，之后滴加化合物IV的DMF溶液， 反應時間以檢測反應完成為止。
10. -種用于制備卡非佐米的中間體化合物Π ，或III或IV，其結構式分別如下：
【文檔編號】C07D301/03GK104230857SQ201410408731
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年8月19日 優(yōu)先權日:2014年8月19日
【發(fā)明者】鄭保富, 高強, 張憲恕, 丁福斗, 楊旭慧 申請人:上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司, 上海皓元化學科技有限公司