制備手性α-環(huán)烷基甘氨酸的方法
【專利摘要】一種制備手性α-環(huán)烷基甘氨酸的方法，該方法以甘氨酸為起始原料，經過酯化、縮合、取代、去保護、酰化、酶拆分制備得到對映體純度(ee％)大于99％的手性α-環(huán)烷基甘氨酸，其中環(huán)烷基為環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基。該方法所用原料價廉易得，工藝穩(wěn)定，操作簡單，環(huán)境友好，反應總收率為46-54％；采用酶法拆分，酶用量小，L-?；赣昧繛榈孜锏?‰，D-酰化酶用量為底物的0.05‰，制備得到的手性α-環(huán)烷基甘氨酸光學純度大于99％；為規(guī)?；a和深化甘氨酸產業(yè)鏈提供一種新思路和方法。
【專利說明】制備手性a-環(huán)烷基甘氨酸的方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及氨基酸的合成方法，特別是一種制備手性a -環(huán)烷基甘氨酸的方法。

【背景技術】
[0002] 丙型肝炎（HCV)是由丙型肝炎病毒引起的一種世界性疾病。主要通過輸血或血 制品、血透析、單采血漿還輸血球、腎移植、靜脈注射毒品、性傳播及母體等途徑傳染。由于 病毒感染之初，癥狀輕微或沒有癥狀，轉為慢性后，多數人在長時間內也沒有癥狀，大約有 65-70 %的感染者通常都不知道他們身體里攜帶了丙肝病毒，因此丙肝被稱為"無聲的肝臟 殺手，'。
[0003] 丙型肝炎分布較廣，2009年全球有丙肝患者1. 8億，是艾滋病病毒感染者的4倍， 是全球死亡率第十的傳染病，并成為世界范圍內接受肝移植的首要病因。據預測，到2016 年全球HCV的市場份額將達到80億?100億美元。
[0004] 手性a -氨基酸是合成多肽和內酰胺類藥物的重要中間體，廣泛地應用于醫(yī)藥合 成、農藥合成、食品添加劑、飼料、新材料合成和精細化學品等領域。手性a-氨基酸包括 L-a -氨基酸和D-a -氨基酸，包含種類眾多，如20種天然氨基酸均為L-a -氨基酸。而手 性a-環(huán)烷基甘氨酸則屬于手性a -氨基酸，其構成特征是其甘氨酸的a-位為環(huán)烷基（環(huán) 丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等）取代，包括L- a -環(huán)烷基甘氨酸和D- a -環(huán)烷基甘氨酸。 手性a-環(huán)烷基甘氨酸廣泛用于很多重要的蛋白本酶攝制劑和其它手性醫(yī)藥中間體的合 成，特別是丙型肝炎藥物的合成。其中L-a -環(huán)戊基甘氨酸是合成多種丙肝類新藥的重要 中間體，L-a -環(huán)己基甘氨酸是合成丙肝類藥物特拉匹韋、MK-1220等重要中間體，D-a -環(huán) 戊基甘氨酸為激酶（JAK)抑制劑及高血脂抑制劑的重要中間體。因此，該類手性化合物的 合成具有很大的市場價值。
[0005] 制備手性化合物的方法主要包括拆分法和不對稱合成法。目前制備D或L- a -環(huán) 烷基甘氨酸類化合物主要方法為不對稱合成法及拆分法，具體如下：
[0006] 1、文獻 Tetrah. Lett. , 2003, 44, 2683 - 2685 ；J. Amer. Chem. Soc.，1988, 110(5)，1547-57等報道了以手性甘氨酸烯醇等價物環(huán)烷基取代制備手性 α-環(huán)烷基甘氨酸方法。該法以（1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、溴乙酸酯及Cbz-Cl等 為原料制備得手性甘氨酸烯醇等價物，然后再與環(huán)烷基碘或其等價物烷基化后，再通過氫 解脫保護得手性L-α -環(huán)戊基甘氨酸；該方案要反應步驟較長，工藝中需使用價格高昂的 (IR, 2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇為輔助原料，以貴金屬催化劑進行還原，此外，環(huán)戊基構 建時需采用LiHMDS強堿在深低溫條件或使用價格高的硅烷試劑，不利于規(guī)?；a。
[0007] 2、文獻J. Org. Chem. 1999, 64, 2276-2280報道了以不飽和2-氮雜-二環(huán)化合物氫 解制備得到手性α-環(huán)烷基甘氨酸的方法。該法以乙醛酸酯、（R)-或（S)-Ci-苯乙胺、環(huán) 戊二烯等為主要原料，經過環(huán)合、氫解等多步反應制得D或L- α -環(huán)烷基甘氨酸；該方案看 似簡單，僅為2-3步，但工藝過程操作復雜、需要深低溫反應，需使用貴金屬催化劑進行氫 解還原,成本高,不適合規(guī)?；a。
[0008] 3、文獻Chem. Commun.，2002, 246-247報道了以豬腎D-氨基酸氧化酶拆分的方法 制備L- α -環(huán)戊基甘氨酸。以DL- α -環(huán)戊基甘氨酸為原料，豬腎D-氨基酸氧化酶，結合過 氧化氫酶，制備得到L-α -環(huán)戊基甘氨酸。雖然文獻報導的收率高（79% )，但豬腎D-氨基 酸氧化酶價格高（259元/mg，2u/mg)且用量大（5u/L)，同時還需用到3當量的硼氫化鈉，成 本高，目前仍不具備規(guī)模生產意義。
[0009] 4、文獻J. Biol. Chem. 1954, 206, 401-410則報道了 DL-α -環(huán)戊基甘氨酸的制備方 法。該方法以丙二酸二乙酯、溴代環(huán)戊烷為起始原料，以烷基化、溴代、水解、脫羧、氨解等5 步得到DL-α -環(huán)戊基甘氨酸；該方法使用原料價格低廉，但收率很低，生產成本很高，不適 合規(guī)?；a。
[0010]因此，為解決現有技術中存在的難題，需找到一條原材料易得，成本低廉，工藝簡 單，收率和光學純度均較高，且適合規(guī)模化生產L-或D- α -環(huán)烷基甘氨酸的合成路線。


【發(fā)明內容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于提供一種以甘氨酸為原料制備消旋α-環(huán)烷基甘氨酸、手性 α -環(huán)烷基甘氨酸或其鹽酸鹽的方法，該方法所需原料價廉易得，工藝穩(wěn)定，操作簡單，反應 收率高；特別是采用酶拆分方法，制備得到光學純度大于99%的手性α -環(huán)烷基甘氨酸；為 規(guī)?；a和深化甘氨酸產業(yè)鏈提供一種新思路和方法。
[0012] 本發(fā)明所述的手性α-環(huán)烷基甘氨酸或其鹽酸鹽結構式如式（I?II ):
[0013]

【權利要求】
1. 一種制備手性α-環(huán)烷基甘氨酸的方法，包括步驟： (1) 、以甘氨酸為起始原料，酯化制得甘氨酸叔丁酯； (2) 、將甘氨酸叔丁酯與二苯甲酮溶于烴類溶劑中，以對甲苯磺酸為催化劑，縮合制得 Ν-二苯亞甲基甘氨酸叔丁酯； (3) 、將Ν-二苯亞甲基甘氨酸叔丁酯與鹵代環(huán)烷烴溶于醚類溶劑中，在強堿條件下，取 代制得Ν-二苯亞甲基-α -環(huán)烷基甘氨酸叔丁酯； (4) 、Ν_二苯亞甲基-α -環(huán)烷基甘氨酸叔丁酯在強酸體系中脫保護，制得DL- α -環(huán)烷 基甘氨酸或DL- α -環(huán)烷基甘氨酸鹽酸鹽； (5) 、DL- α -環(huán)烷基甘氨酸或DL- α -環(huán)烷基甘氨酸鹽酸鹽溶于溶劑中，在堿性條件下 ?；?，制得Ν-乙?；?DL- α -環(huán)烷基甘氨酸； (6) 、用酶催化Ν-乙酰基-DL- α -環(huán)烷基甘氨酸，拆分制得手性L- α -環(huán)烷基甘氨酸或 手性D-α-環(huán)烷基甘氨酸。
2. 如權利要求1所述的制備手性α-環(huán)烷基甘氨酸的方法，其特征在于，步驟（2)中所 述烴類溶劑選自甲苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己烷之一或它們中任意數種的混合物；反應溫度 優(yōu)選 110_120°C。
3. 如權利要求1所述的制備手性α-環(huán)烷基甘氨酸的方法，其特征在于，步驟（3)中鹵 代環(huán)烷烴的鹵素選自Cl、Br、I、OTs、OMs之一；所述醚類溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基 醚、異丙醚之一；所述強堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉之一。
4. 如權利要求1所述的制備手性α-環(huán)烷基甘氨酸的方法，其特征在于，步驟⑷中所 述強酸為三氟乙酸或鹽酸。
5. 如權利要求1所述的制備手性α-環(huán)烷基甘氨酸的方法，其特征在于，步驟（5)中酰 化試劑為乙酸酐、乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、苯乙酰氯之一；所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺之一；反應溶劑優(yōu)選水。
6. 如權利要求1所述的制備手性α-環(huán)烷基甘氨酸的方法，其特征在于，步驟（6)中的 酶為D-?；富騆-?；?，反應溶劑優(yōu)選水；pH為7?8。
7. 如權利要求2所述的制備手性α-環(huán)烷基甘氨酸的方法，其特征在于，所述烴類溶劑 為甲苯。
8. 如權利要求3所述的制備手性α-環(huán)烷基甘氨酸的方法，其特征在于，所述鹵代環(huán) 烷烴的鹵素為Br、OMS、OTs之一；所述醚類溶劑為四氫呋喃；所述強堿為叔丁醇鉀或叔丁醇 鈉。
9. 如權利要求5所述的制備手性α-環(huán)烷基甘氨酸的方法，其特征在于，所述?；噭?為乙酸酐或苯乙酰氯；所用堿為氫氧化鈉。
10. 如權利要求6所述的制備手性α-環(huán)烷基甘氨酸的方法，其特征在于，所述pH為 7 ?7. 5。
【文檔編號】C07C231/02GK104263795SQ201410415680
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年8月22日 優(yōu)先權日:2014年8月22日
【發(fā)明者】黃青春, 伍萬兵, 王欽芳, 趙佳 申請人:四川同晟生物科技有限公司