用于合成軟海綿素b類似物的中間體和方法
【專利摘要】描述了用于合成軟海綿素B類似物的中間體的合成方法。
【專利說明】用于合成軟海綿素 B類似物的中間體和方法
[0001] 本申請是申請?zhí)枮?00880119686.9(國際申請?zhí)枮镻CT/US2008/078762)、申請日 為2008年10月3日、發(fā)明名稱為"用于合成軟海綿素 B類似物的中間體和方法"的中國專 利申請的分案申請。
[0002] 本申請要求2007年10月3日提交的U. S. S. N. 60/997, 625的優(yōu)先權(quán)，其整體內(nèi)容 都通過引用并入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明涉及合成具有藥學(xué)活性如抗癌或抗有絲分裂（阻滯有絲分裂）活性的軟海 綿素 B及其類似物的方法。

【背景技術(shù)】
[0004] B-1939 (也被稱為E7389或eribulin)，一種軟海綿素 B類似物，已被報(bào)道可有效 治療癌癥和其它增殖性疾病，所述疾病包括黑素瘤、纖維肉瘤、白血病、結(jié)腸癌、卵巢癌、乳 腺癌、骨肉瘤、前列腺癌、肺癌和ras-轉(zhuǎn)化的成纖維細(xì)胞。
[0005] 軟海綿素 B為在延伸的碳框架上包含多個(gè)手性中心的結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然海洋產(chǎn)物。 由于天然來源的軟海綿素 B供應(yīng)量有限，合成軟海綿素 B的方法對于開發(fā)軟海綿素 B類似 物的全部藥用潛力而言具有價(jià)值。在1992年，（Aicher，T. D. et al.，J. Am. Chem. Soc. 114 : 3162-3164)中公開了合成軟海綿素 B類似物的方法。WO 2005/118565 (EISAI COMPANY， LTD.)中描述了合成軟海綿素 B類似物包括B-1939的方法。WO 2005/118565中描述的方 法比Aicher描述的方法具有幾種實(shí)用性的優(yōu)勢，包括但不限于幾種可提高質(zhì)量控制、重現(xiàn) 性和處理量（throughput)的晶狀中間體的發(fā)現(xiàn)。盡管存在這些優(yōu)勢，但還特別存在幾種涉 及C14-C26片段的限制處理量的色譜純化法。例如，C14-C26片段在C17、C20、C23和C25 包含4個(gè)手性中心，需要用色譜法來控制該片段的質(zhì)量。更明確地，C25手性中心部分沒有 高度選擇性，并且由于在C14-C26合成后期沒有晶狀中間體，實(shí)際上無法增強(qiáng)其選擇性。
[0006] 需要更有效、成本更低、更實(shí)用的方法來合成軟海綿素 B類似物，特別是B-1939。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明涉及按照下面方案1中示例的方法從（-)_奎尼酸合成軟海綿素 B類似物 如B-1939的方法。該方法引入了許多可顯著提高所合成化合物的立體化學(xué)質(zhì)量并減少對 色譜步驟的需求的新型晶狀中間體。與前面描述的方法不同，本發(fā)明要求保護(hù)的方法實(shí)際 上更適于藥學(xué)生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明還涉及本文公開的新型中間體。
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 獲得式（π)化合物的基本上非對映異構(gòu)純的組合物的方法，所述方法包括： 從非對映異構(gòu)混合物中結(jié)晶出所述式（II)化合物，以得到其中所述式（II)的化合物 與在標(biāo)有星號的手性中心上具有相反立體化學(xué)的化合物的比率至少為8 : 1的組合物，其 中所述式（IT)仆合物I為，
其中： c為單鍵或雙鍵，條件是當(dāng)c為雙鍵時(shí)，m為0,Y3為O或CHCO2-L3,條件是當(dāng)c為單鍵 時(shí)，m為 0 或 1，Y3 為CH2O-IACH2CO2-L3 或CH2CH2O-L3 ; Y2SC1-CJII酸酯、O-L4 或鹵素； L4為氫或保護(hù)基團(tuán)；和 L3和L5各自獨(dú)立為氫或保護(hù)基團(tuán)，或L3和L5 -起為保護(hù)基團(tuán)； 或其鹽。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中L3和L5中至少一個(gè)為保護(hù)基團(tuán)，且獨(dú)立為C1-C12烷基羰基、 C1-C6烷基、C1-C15烷基甲硅烷基、芳基（C1-C6)烷基、碳酸酯或C1-C6烷氧基-(C1-C6)烷基， 或L3和L5 -起為環(huán)狀C1-C6縮醛、環(huán)狀C3-C6縮酮或環(huán)狀碳酸酯。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中L4為選自以下的保護(hù)基團(tuán)=C1-C12烷基羰基、C1-C6烷基、C1-C15烷基甲硅烷基、芳基（C1-C6)烷基、碳酸酯和C1-C6烷氧基-(C1-C6)烷基。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中IAL4或L5為選自以下的保護(hù)基團(tuán)：甲氧基甲基、三甲基甲 娃燒基、二乙基甲娃燒基、叔丁基-甲基甲娃燒基、叔丁基-苯基甲娃燒基、二異丙基甲娃 烷基、甲基、叔丁基、3,4-二甲氧基芐基、對甲氧基芐基、芐基或三苯甲基，或L3和L5 -起表 示丙酮化合物、亞芐基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基或亞環(huán)庚基。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中Y3為CH2CO2-L3且L3為C1-Cltl烷基、C6-Cltl芳基-C1-C6烷基 或C6-Cltl芳基。
6. 權(quán)利要求1的方法，其中L3為甲基。
7. 權(quán)利要求1的方法，其中L3和L5 -起為環(huán)狀C1-C6縮醛或環(huán)狀C3-C7縮酮。
8. 權(quán)利要求1的方法，其中所述結(jié)晶包括將式（II)化合物溶于極性溶劑中。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中所述極性溶劑為叔丁基甲基醚。
10. 權(quán)利要求8的方法，還包括添加抗溶劑。
11. 權(quán)利要求1的方法，其中所述比率為至少20 : 1。
12. 權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物包含比率至少為30 : 1的式（II)化合物與式 (IIb)化合物，其中所述式（IIb)化合物為：
13. 權(quán)利要求1的方法，其中所述式（II)化合物為：
化合物AF。
14. 一種式（II)的化合物或其鹽：
其中： c為單鍵或雙鍵，條件是當(dāng)c為雙鍵時(shí)，m為0,Y3為O或CHCO2-L3,條件是當(dāng)c為單鍵 時(shí)，m為 0 或 1，Y3 為CH2O-IACH2CO2-L3 或CH2CH2O-L3 ; Y2SC1-CJII酸酯、O-L4 或鹵素； L4為氫或保護(hù)基團(tuán)；和 L3和L5各自獨(dú)立為氫或保護(hù)基團(tuán)，或L3和L5 -起為保護(hù)基團(tuán)。
15. 權(quán)利要求14的化合物，其中L3和L5中至少一個(gè)為保護(hù)基團(tuán)，且獨(dú)立為C1-C12烷基 羰基、C1-C6烷基、C1-C15烷基甲硅烷基、芳基（C1-C6)烷基、碳酸酯或C1-C6烷氧基-(C1-C6) 烷基，或L3和L5 -起為環(huán)狀C1-C6縮醛、環(huán)狀C3-C6縮酮或環(huán)狀碳酸酯。
16. 權(quán)利要求14的化合物，其中L4為選自以下的保護(hù)基團(tuán)=C1-C12烷基羰基、C1-C6烷 基、C1-C15烷基甲硅烷基、芳基（C1-C6)烷基、碳酸酯和C1-C6烷氧基-(C1-C6)烷基。
17. 權(quán)利要求14的化合物，其中IAL4或L5為選自以下的保護(hù)基團(tuán)：甲氧基甲基、三甲 基甲娃燒基、二乙基甲娃燒基、叔丁基-甲基甲娃燒基、叔丁基-苯基甲娃燒基、二異丙基 甲硅烷基、甲基、叔丁基、3,4-二甲氧基芐基、對甲氧基芐基、芐基或三苯甲基，或L3和L5 - 起為丙酮化合物、亞芐基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基或亞環(huán)庚基。
18. 權(quán)利要求14的化合物，其中Y3為CH2CO2-L3且L3為C1-Cltl烷基、C6-Cltl芳基-C1-C6 烷基或C6-Cltl芳基。
19. 權(quán)利要求14的化合物，其中L3為甲基。
20. 權(quán)利要求14的化合物，其中L3和L5 -起為環(huán)狀C1-C6縮醛或環(huán)狀C3-C7縮酮。
21. 權(quán)利要求14的化合物，其中Y2為鹵素。
22. 權(quán)利要求21的化合物，其中所述鹵素為碘。
23. 權(quán)利要求14的化合物，其中所述化合物選自：
24. 生產(chǎn)化合物B-1939的方法
所述方法包括： 將化合物AF
轉(zhuǎn)化為化合物AH
將化合物AH轉(zhuǎn)化為化合物Al
將化合物AI轉(zhuǎn)化為化合物B-1939。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中： (a)由化合物AD制備化合物AF:
由權(quán)利要求1的方法制備化合物AF。
26. 權(quán)利要求25的方法，其中所述化合物AD由權(quán)利要求1的方法制備。
27. -種化合物，其中所述化合物為：
28. 具有下式的化合物：
化合物Al
七合物AR或包含具有下式的化合物 的組合物： 其中：
z為單鍵或雙鍵，條件是當(dāng)z為雙鍵時(shí)，X2為C，Y1為氫，且條件是當(dāng)z為單鍵時(shí)，X2為CH或O; X1為0、S或CN，條件是當(dāng)X1為CN或S時(shí)，X2為O; Y1為鹵素、氫或0-?Λ或當(dāng)X2為0時(shí)，Y1不存在； L1和L2獨(dú)立選自氫和保護(hù)基團(tuán)，或L1和L2 -起為保護(hù)基團(tuán)，條件是當(dāng)X1為CN時(shí)，L1不 存在； 或其鹽。
29. 權(quán)利要求28的組合物，其中化合物4-1具有下式：
30. 權(quán)利要求28的組合物，其中化合物4-1的非對映異構(gòu)體具有下式：
其中Lla和Llb獨(dú)立選自氫和保護(hù)基團(tuán)，或Lla和Llb -起為二價(jià)保護(hù)基團(tuán)。
31. 權(quán)利要求30的組合物，其中Lla和Llb為保護(hù)基團(tuán)，其任選選自C1-C6烷基、芳基 (〇「(：6)燒基、甲娃燒基（(：「(： 10)和?！?：6酉旨，或1^和1^一起為二價(jià)保護(hù)基團(tuán)，其任選為環(huán) 狀C1-C6縮醛、環(huán)狀C3-C7縮酮、環(huán)狀碳酸酯或亞環(huán)己基。
32. 權(quán)利要求28的組合物，其中保護(hù)基團(tuán)L1和L2獨(dú)立選自甲硅烷基、C1-C12烷基羰基、 C1-C6烷基、芳基（C1-C6)烷基、碳酸酯、C1-C6烷氧基-(C1-C6)烷基、3,4-二甲氧基芐基、對甲 氧基芐基和C1-C6酯，或L1和L2 -起為選自以下的保護(hù)基團(tuán)：亞芐基、亞環(huán)庚基、環(huán)狀C1-C6 縮醛、環(huán)狀C3-C6縮酮、環(huán)狀碳酸酯和C4-C7烷基環(huán)，其中環(huán)上的一個(gè)成員與Y1的O和X1共價(jià) 連接，條件是當(dāng)X1為CN時(shí)，L1不存在，或當(dāng)X1和X2為O時(shí)，L1和L2 -起為環(huán)狀C3-C7縮酮。
33. 權(quán)利要求28的組合物，其中： (a) L1和L2中的至少一個(gè)是保護(hù)基團(tuán)，且為甲硅烷基、C1-C6烷基、或C1-C8烷基取代的 撰基； (b)L1和L2中的至少一個(gè)是選自以下的保護(hù)基團(tuán)：甲氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙 基甲娃燒基、叔丁基-甲基甲娃燒基、叔丁基-苯基甲娃燒基、二異丙基甲娃燒基、甲基、叔 丁基、3,4_二甲氧基芐基、對甲氧基芐基、芐基或三苯甲基，或L1和L2 -起為亞環(huán)庚基；或 (c) L1和L2中的至少一個(gè)是C1烷基羰基，或L1和L2 -起為丙酮化合物、亞芐基、亞環(huán)己 基或亞環(huán)戊基。
34. 權(quán)利要求28的組合物，其中化合物4-1的非對映異構(gòu)體是：
七合物AD;或化合物4-1的非對映異構(gòu)體選自：
35. 權(quán)利要求28-34中任一項(xiàng)的組合物，其中具有式f
九1的非對 映異構(gòu)體與具有式
1的非對映異構(gòu)體的比率為至少8 : 1、20 : 1 或 30 : 1。
【文檔編號】C07D493/04GK104311571SQ201410421907
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2008年10月3日 優(yōu)先權(quán)日:2007年10月3日
【發(fā)明者】C.蔡斯, A.遠(yuǎn)藤, F.G.方, J.李 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司