含有查爾酮骨架的法尼基硫代水楊酸類似物及制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有查爾酮骨架的法尼基硫代水楊酸類似物及制備方法和用途，所述含有查爾酮骨架的法尼基硫代水楊酸類似物是通式I所示的含有查爾酮骨架的FTA類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明制備方便，可用于制備治療腫瘤和炎癥藥物。
【專利說(shuō)明】含有查爾酮骨架的法尼基硫代水楊酸類似物及制備方法和 用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及含有查爾酮骨架的新型法尼基硫代水楊酸類 似物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這些類似物的藥用組合物以及它們的 醫(yī)藥用途，特別是在制備用于抗腫瘤藥物和抗炎癥反應(yīng)藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥的治療仍然是一個(gè)極具挑戰(zhàn)的問(wèn)題。盡管人類在抗?fàn)帎盒阅[瘤的過(guò)程中基礎(chǔ) 及臨床研究取得了巨大的進(jìn)步，并由此在一些癌癥治療中獲得了更高的治愈率，但是在一 些國(guó)家和地區(qū)癌癥仍然是疾病致死的首要原因。人們?cè)诎┌Y的生物復(fù)雜性和腫瘤形成的分 子水平基因缺陷等方面的研究取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，為合理的抗癌藥物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)提供了 新的機(jī)遇。在信號(hào)從質(zhì)膜到核受體轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，Ras蛋白起到了樞紐作用，對(duì)細(xì)胞的生物功 能如生長(zhǎng)、凋亡具有重要影響，阻斷Ras蛋白及相關(guān)信號(hào)通路在癌癥化學(xué)預(yù)防上具有巨大 的潛力。
[0003] 然而，ras基因突變引起Ras蛋白的持續(xù)活化，這種過(guò)表達(dá)的蛋白及因此而引起的 異常Ras信號(hào)級(jí)聯(lián)最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。不斷活化的Ras及其信號(hào)通路是研究抗腫瘤藥物 的潛力靶點(diǎn)，不少針對(duì)此靶點(diǎn)的藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究。法尼基硫代水楊酸（FTS)是基于 阻斷Ras蛋白與內(nèi)膜Galectin結(jié)合而產(chǎn)生Ras抑制作用的Ras抑制劑，雖已處于II期臨 床研究，但由于其無(wú)法強(qiáng)有力地阻止及逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤發(fā)展進(jìn)程，且臨床治療效果不高，使用 劑量大，臨床上通常需要和其他具有細(xì)胞毒作用的抗腫瘤藥聯(lián)合治療（RielyGJ，Johnson ML,MedinaC,etal.JThoracOncol,2011，6 (8):1435-1437 ;Bustinza_Linares E，KurzrockR，TsimberidouAM,etal.Future0ncol，2010,6(6):885 _ 891)。究其原因， 可能是單獨(dú)對(duì)Ras蛋白靶點(diǎn)的抑制難以阻斷腫瘤細(xì)胞惡性增殖的全過(guò)程。因此，應(yīng)用新藥 設(shè)計(jì)的先進(jìn)理念和手段對(duì)FTA結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾、改造，設(shè)計(jì)和研究具有多重作用的新型抗腫 瘤藥物具有重要意義。
[0004] 查爾酮類化合物廣泛存在于自然界中，如水果，蔬菜，香料。其屬于黃酮類化合物 家族具有1，3-二苯基-2-烯-1-酮的母核結(jié)構(gòu)。研究表明，查爾酮類化合物表現(xiàn)出多種生 物活性，包括抗腫瘤生成活性及抗炎活性，抑制NF-kB活性是其中一種重要的作用機(jī)制。 Xanthohumol從蛇麻草中分離得到，含異戊烯基片段查爾酮類化合物，具有抗炎，抗增殖和 抗血管生成作用，它下調(diào)基本的及可誘導(dǎo)的NF-kB活化，其作用是由于抑制IkBa的磷酸 化和降解（HarikumarKB，KunnumakkaraAB，AhnKS，etal.Blood, 2009, 113:2003-2013)。 Srinivasan等發(fā)現(xiàn)查爾酮環(huán)上僅含羥基和甲氧取代基的查爾酮具有個(gè)位微摩爾級(jí)的 NF-kB抑制活性，如 3_hydroxy-4, 3'，4'，5' -tetrame-thoxychalcone對(duì)肺癌細(xì)胞具有體 外抑制活性，且GI50達(dá)到個(gè)位微摩爾級(jí)并表現(xiàn)出NF-kB抑制活性（SrinivasanB,Johnson TE,LadR,etal.JMedChem, 2009, 52:7228-7235) 〇
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種含有查爾酮骨架的法尼基硫代水楊酸類似物，其特征是：化合物是通式I所示 的含有查爾酮骨架的FTA類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
通式I中：Y為含氮的各類基團(tuán)，可以>
當(dāng)Y基團(tuán)彡
形式時(shí)，R1或R2可以分別獨(dú)立地選自基團(tuán)選自H，C1?C12的飽 和或不飽和的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基，帶有0, N，S，鹵素雜原子的C1?C12的飽和或不飽和 的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基，苯基，芐基，取代苯基及各種雜環(huán)基團(tuán)； 當(dāng)Y基團(tuán)>
形式時(shí)，可為飽和或不飽和的環(huán)狀基團(tuán)；其中R3可以分別獨(dú)立地選 自基團(tuán)選自H，C1?C12的飽和或不飽和的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基，帶有0, N，S，鹵素雜原子 的C1?C12的飽和或不飽和的燒基、環(huán)燒基或鏈稀基，苯基，取代苯基，及各種雜環(huán)基團(tuán)； Z可以為0,或S，或NH，或取代的N原子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有查爾酮骨架的法尼基硫代水楊酸類似物，其特征是： Y 基團(tuán)為
形式時(shí)，Y 基團(tuán)為：-NH2、CH3NH-、CH3CH2NH-、CH3CH2CH2NH-、 CH3CH2CH2CH2NH-、H0Q12CH2NH-、H0CH2CH2CH2NH-、CH3CH(CH20H)NH-、H0CH2CH(CH20H)NH-、 [H0CH2(CHOH)CH2]CH3N-或（H0CH2CH2)2N-; Y基團(tuán)為
形式時(shí)，Y基團(tuán)為哌啶環(huán)、吡咯環(huán)、哌嗪環(huán)或嗎啉環(huán)，或者為噻唑環(huán)、噁唑 環(huán)、批唑環(huán)、咪唑環(huán)、三氮唑環(huán)、四氮唑環(huán)、嚼嗪環(huán)或噻嗪環(huán)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有查爾酮骨架的法尼基硫代水楊酸類似物，其特征是：通 式I中所示的查爾酮類FTA類似物為下列u、化合物之一： 11 :(E)-1-(4-(N-(二乙基）氨甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基）丙-2-烯-1-酮； 12 : (E) -1- (4- (N-(二丙基）氨甲基）苯基）-3- (2-法尼基硫代苯基）丙-2-烯-1-酮； 13 : (E) -1- (4- (N-(二丁基）氨甲基）苯基）-3- (2-法尼基硫代苯基）丙-2-烯-1-酮； 14 : (E)-1-(4-(N-(二輕乙基）氨甲基）苯基）_3_ (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； Ι5:(Ε)-1-(4-(Ν-(羥乙基（甲基））氨甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； 16 : (E) -1- (4- (1- (2, 3-二輕丙基）甲氨基）苯基）-3- (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； 17 : (E)-l-(4-(1-批咯燒基甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基）丙_2_烯-1-酮； 18 :(E)-1-(4-(1-哌啶基甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基）丙-2-烯-1-酮； I9:(E)-1-(4-(1-嗎啉基甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基）丙-2-烯-1-酮； I10 : (Ε)-1-(4-(1-(Ν-甲基哌嗪基）甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； In : (E)-l-(4-(l-(4-羥哌啶基）甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； 112 :(Ε)-1-(4-(1-(4-苯基哌嗪基）甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； 113 : (E) -1- (4_ (1_ (4_節(jié)基脈嚷基）甲基）苯基）_3_ (2_法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； 114 : (E)-l-(4-(l-(4-羥乙基哌嗪基）甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； Ι15 :(Ε)-1-(4-(1-(1-1Η-咪唑基）甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮。
4. 一種含有查爾酮骨架的法尼基硫代水楊酸類似物的制備方法，其特征是：首先采 用對(duì)甲基苯乙酮與N-溴代丁二酰亞胺在偶氮二異丁腈的作用下生成對(duì)乙?；迤S，再與 不同的仲胺反應(yīng)得到中間體（3)，將FTS或者法尼基硫代水楊酸甲酯用四氫鋰鋁還原得到 2_法尼基硫代苯甲醇，隨后2-法尼基硫代苯甲醇經(jīng)PCC選擇性氧化得到重要中間體法尼基 硫代水楊醛，最后將中間體法尼基硫代水楊醛與不同取代的中間體（3)反應(yīng)得到目標(biāo)化合 物I，合成路線如下所示：
5. -種權(quán)利要求1所述的含有查爾酮骨架的法尼基硫代水楊酸類似物在制備治療腫 瘤和炎癥藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07C323/32GK104292140SQ201410422427
【公開日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2014年8月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月25日
【發(fā)明者】凌勇, 王新楊, 王志強(qiáng), 王雪敏, 李祥華, 徐晨俊, 陳娟, 陳悅, 夏超 申請(qǐng)人:南通大學(xué)