一種阿托伐他汀鈣溶劑化物穩(wěn)定結(jié)晶及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿托伐他汀鈣溶劑化物穩(wěn)定結(jié)晶及其制備方法，結(jié)晶中阿托伐他汀鈣與1,2丙二醇的比率是1:1,摩爾比，阿托伐他汀鈣溶劑化物既可以以絕對優(yōu)勢的左旋形式也可以以絕對優(yōu)勢的右旋形式存在，間或以任何比例的左旋和右旋的溶劑化形式依1:1，摩爾比,的溶劑分子比例存在。本發(fā)明得到的阿托伐他汀鈣溶劑化物穩(wěn)定結(jié)晶為一種新的晶型，制備出的穩(wěn)定結(jié)晶化學和光學純度極高，達到99.9％，經(jīng)過試驗證實：在高溫、強光、高濕條件下從0～30天，外觀、有關(guān)物質(zhì)、含量沒有改變，說明化學穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。
【專利說明】一種阿托伐他汀鈣溶劑化物穩(wěn)定結(jié)晶及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其是一種阿托伐他汀鈣溶劑化物穩(wěn)定結(jié)晶及其 制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 進入20世紀下半葉，在世界經(jīng)濟快速發(fā)展下，心血管疾病已是致人類死亡的首位 疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：全球每年有1750萬人死于心腦血管疾病，客觀上帶 動了心血管藥品市場快速增長。在我國隨著人們生活水平的提高和生活習慣的改變，高脂 血癥的發(fā)病率逐年增加，病人的年齡趨向年輕化。據(jù)統(tǒng)計，正常人群發(fā)病率為20%?40%， 我國約有高脂血癥病人8000萬人，而且每天仍以萬人的速度遞增，而高脂血癥是動脈粥樣 硬化發(fā)病的主要因素，可引起嚴重的心腦血管疾病，影響人們的身體健康和生活質(zhì)量。
[0003] 血脂主要包括膽固醇（或稱總膽固醇TC)和甘油三酯，在血循環(huán)中以非游離狀態(tài) 存在，與蛋白結(jié)合成脂蛋白這樣的大分子運輸。主要的脂蛋白分類--乳糜微粒，極低密度 (前-β)脂蛋白（VLDL)，低密度（β_)脂蛋白（LDL)，和高密度（α-)脂蛋白（HDL)-- 這些蛋白是緊密相聯(lián)的，而分類常就物理化學特性而言（例如電泳移動率及超速離心分離 后的密度）。血中主要的脂蛋白轉(zhuǎn)運為甘油三酯，乳糜微粒是最大的脂蛋白攜帶者，外源性 的甘油三酯經(jīng)過胸導管到靜脈系統(tǒng)，在脂肪的毛細血管和肌肉組織中，90%的乳糜甘油三 酯通過一組特定的酯酶被轉(zhuǎn)運，乳糜微粒被水解成脂肪酸和甘油進入到脂肪細胞和肌肉細 胞中被利用或儲存，這種脂酶快速地使VLDL中的內(nèi)源性甘油三酯降解，引起中密度脂蛋白 (IDL)喪失甘油三酯和脫輔基蛋白，2?6小時內(nèi)IDL通過分離更多的甘油三酯而進一步降 解成為LDL，通常LDL在血漿中的半衰期為2?3天，VLDL為血漿LDL的主要來源。在LDL 的體內(nèi)代謝中肝臟清除約占70 %，有活性的受體位點清除循環(huán)中的大多數(shù)LDL，這些位點 在肝細胞和特定的與載脂蛋白Β (ΑροΒ)結(jié)合的細胞表面和LDL關(guān)聯(lián)的配體，LDL則和LDL受 體結(jié)合量很少但重要的一部分LDL被循環(huán)中的非-LDL受體經(jīng)旁路所清除，包括被巨噬細胞 上的受體所攝入，清除，巨噬細胞可移動到動脈壁上成為動脈硬化斑上的泡沫細胞。
[0004] 高脂血癥是由于VLDL產(chǎn)生過多或清除障礙以及VLDL轉(zhuǎn)變成LDL過多所致。月巴 胖、糖尿病、酒精過量、腎病綜合癥或基因缺陷可引起肝臟VLDL產(chǎn)生過多，LDL和TC增高亦 常與血高甘油三酯相關(guān)聯(lián)。LDL的清除障礙和ΑροΒ的結(jié)構(gòu)缺陷有關(guān)。另外，基因或飲食因 素也可能導致清除障礙，這主要是由于LDL受體數(shù)量減少或功能異常（活力降低）。LDL受 體蛋白結(jié)構(gòu)的分子缺陷是LDL受體功能異常常見的遺傳學原因--基因缺陷的常見機制會 在以下描述。此外當食物中的膽固醇（乳糜微粒的殘余部分）到達肝臟時，引起細胞內(nèi)的 膽固醇（或肝細胞的膽固醇代謝產(chǎn)物）升高抑制了 LDL-受體合成，亦抑制了 LDL基因的轉(zhuǎn) 錄，受體數(shù)量的下降引起血漿LDL和TC水平增高。飽和脂肪酸亦使血漿LDL和TC水平增 高，作用機制為它使LDL受體功能下降。高脂血癥由于VLDL產(chǎn)生過多或分解代謝減少以及 VLDL轉(zhuǎn)變成LDL而導致LDL過多所致。肥胖、糖尿病、酒精過量、腎病綜合征或基因缺陷可 引起肝臟VLDL產(chǎn)生過多。LDL的清除障礙亦可導致LDL過多，這和載脂蛋白Β (ΑροΒ)的結(jié) 構(gòu)缺陷有關(guān)。另外，LDL清除障礙亦可能由于LDL受體數(shù)量減少或功能異常（活力降低）， 這可能為基因或飲食因素所致。
[0005] 阿托伐他汀鈣（7-[2-(4-氟苯基）-3_苯基-4-(苯胺基甲?；?5_ (2-丙基）吡 咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸鈣；[1?，0?*，1?*)]-2-(4-氟苯基）-0，〇-二羥基-5-(1-甲 基乙基）-3-苯基-[(苯胺基）-羥基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽）是一種選擇性HMG-CoA還 原酶抑制劑，它通過競爭性抑制組織細胞內(nèi)膽固醇的合成代謝，反饋調(diào)解低密度脂蛋白LDL 受體的活性，進而促進血漿中的LDL的清除降低LDL在血漿中的水平。該藥物對原發(fā)性高 膽固醇血癥和混合性高脂血癥（Ila和lib)患者，能夠有效降低其總膽固醇（TC)、低密度脂 蛋白膽固醇（LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)和甘油三脂（TG)的水平，同時不影響高密度脂蛋白 膽固醇（HDL-C)的合成與代謝。
[0006] 阿托伐他汀|丐，英文名：AtorvastatinCalcium ;化學名為：[R-(R, R)]_2_(4_氣苯 基）-β，δ-二輕基-5-(1-甲基乙基）-3-苯基-4-[(苯胺）羰基]-1-氫-吡咯-1-庚酸 鈣；分子式：（C 33H34FN205) 2Ca ;分子量：1155. 34 ;理化性質(zhì)：本品為白色或類白色的結(jié)晶性 粉末；無臭，味苦。本品在甲醇和二甲基亞砜中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中極微溶 解，在氯仿、乙醚中幾乎不溶或不溶。藥理類型：3_羥基-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還 原酶抑制劑。
[0007] 作用機理：通過抑制HMG-CoA還原酶和膽固醇在肝臟的生物合成而降低血漿膽固 醇和脂蛋白水平，并通過增加肝細胞表面LDL受體數(shù)目而增加 LDL的攝取和分解代謝；此 夕卜，也能減少LDL的生成和顆粒數(shù)；能夠降低純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥、非家族 性高膽固醇血癥以及混合型高脂血癥患者的血槳總膽固醇（Total-C)、低密度脂蛋白膽固 醇（LDL-C)和載脂蛋白B(Apo-B)水平；還能降低VLDL-C和TG的水平，并能不同程度地提 高血漿HDL-C和載脂蛋白A-1 (Apo-Al)的水平。
[0008] 藥代動力學：主要作用部位在肝臟，經(jīng)細胞色素 P4503A4代謝為多種活性代謝物。 藥物平均血漿半衰期大約為14小時，但由于其活性代謝物的影響，實際對HMG-CoA還原酶 抑制作用的半衰期為20-30小時。本品蛋白結(jié)合率為98%，大部分以代謝物的形式經(jīng)膽汁 排出。其結(jié)果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和 增高血高密度脂蛋白水平。由此對動脈粥樣硬化和冠心病具有防治作用。
[0009] 適應癥：用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥及冠心病和腦中風的防治。適 應癥：原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合性高脂血 癥（相當于Fredrickson分類法的Ila和lib型）患者，如果飲食治療和其他非藥物治療 療效不滿意，應用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)升高、載脂蛋 白B升高和甘油三酯（TG)升高。適應癥：在純合子家族性膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣 可與其它降脂療法（如LDL血漿透析法）合用或單獨使用（當無其它治療手段時），以降低 總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。用法用量：病人在開始本品治療前，應進行標準的低膽 固醇飲食控制，在整個治療期間也應維持合理膳食。應根據(jù)低密度脂蛋白膽固醇基線水平、 治療目標和患者的治療效果劑量的個體化調(diào)整。常用的起始劑量為l〇mg每日一次。劑量 調(diào)整時間間隔應為4周或更長。本品最大劑量為80mg每日一次。阿托伐他汀鈣每日用量 可在一天內(nèi)的任何時間一次服用，并不受進餐影響。
[0010] 阿托伐他汀鈣片劑是一種組織選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑制劑，能競爭性抑制 膽固醇的生物合成，而導致細胞內(nèi)膽固醇減少，進而反饋調(diào)節(jié)細胞表面低密度脂蛋白（LDL) 受體活力，促進血漿LDL清除，使LDL水平下降。阿托伐他汀鈣主要作用部位為肝臟，其對 HMG-CoA還原酶的抑制作用選擇性較高。口服后，原藥在血漿中的tl/2約14h，但其活性代 謝產(chǎn)物對HMG-CoA還原酶的抑制作用可長達20?30h，故其降脂作用強且長久，每日一次即 可，食用方便，依從性好。同時，阿托伐他汀鈣由于降低甘油三酯的作用強，所以，單獨用藥 即可達到同時降低LDL-C和甘油三酯的作用。臨床資料顯示，無論將阿托伐他汀鈣的降脂 療效與洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀作比較，還是與煙酸、樹脂類和非諾貝特做比較，總 的來說，其降脂作用均強于上述藥物。而且，與瑞舒伐他汀鈣比，阿托伐他汀鈣上市時間長， 經(jīng)過十幾年的臨床驗證，對其藥性研究透徹，可用于糖尿病病人，充分說明其安全可靠。對 21項已完成臨床研究的總結(jié)顯示，用阿托伐他汀鈣長期治療，患者不良反應輕微，患者用藥 依從性、耐受性良好。所以，阿托伐他汀鈣更加適合高血脂患者的長期用藥。阿托伐他汀鈣 屬于降膽固醇類的一線藥物，副作用較小，主要用于原發(fā)性高膽固醇血癥，包括家族性高膽 固醇血癥（雜合子型）或混合性高脂血癥。
[0011] 到目前為止，專利文獻比較多阿托伐他汀鈣合成及晶型制備方法，阿托伐他汀 鈣可以以無定形形式或至少四種已知的結(jié)晶形式（形式1、形式II、形式III和形式IV) 之一的存在（US.Pat.Nos.4,681，893、5,003,080、5,097,045、5，103,024、5，124,482、 5, 149, 837、5, 155, 251、5, 216, 174、5, 245, 047、5, 248, 793、5, 280, 126、5, 397, 792 和 5, 342, 952, US. Pat. No. 7, 112, 604 和 US2006/0199855)。
[0012] 已有的研究表明，許多藥物的無定形形式與結(jié)晶形式相比表現(xiàn)出不同的溶解特征 和生物利用度模式（KonnoT，Chem. Pharm，Bull.，1990 ;38 ;2003-2007)。就藥物的許多治 療適應癥而言，生物利用度是關(guān)鍵參數(shù)之一，并取決于藥物配方中所用的原料藥的晶型結(jié) 構(gòu)形式。通常情況下難以分別進行無定形物和晶型結(jié)晶制備方法，往往生成的產(chǎn)物是以不 同比例的兩種形式，無定形和結(jié)晶，混合物。由于各種阿托伐他汀晶型形式的溶解度有所 不同，并且直接影響其生物利用度，因此確保藥物制劑制備過程中所用阿托伐他汀鈣的均 一性顯得尤為重要。試驗證明，在酸性環(huán)境下中，所有摻入藥物配方中的阿托伐他汀鈣都不 能溶解，因為阿托伐他汀鈣的溶解度低，使得不可能制備出生物活性穩(wěn)定、效果一致的制劑 (W097/3960)。
[0013] 對于阿托伐他汀鈣不穩(wěn)定的物質(zhì)特性，曾有文獻報道企圖通過優(yōu)化阿托伐他 汀藥物制劑配方工藝來解決這一難題。例如，在片劑制備的配方中加入堿性或緩沖劑 (W000/35425、W094/16603)，即根據(jù)與專申請W001/93860中所描述的用于普伐他汀鈉的方 法類似方法增強阿托伐他汀鈣的穩(wěn)定性。但在制備穩(wěn)定的無定形結(jié)晶過程中，W001/93860、 斯洛文尼亞專利申請P-9900271和W001/42209中公開的方法中，上述專利都沒有詳細描述 有關(guān)阿托伐他汀鈣的物理參數(shù)（分別為結(jié)晶和無定形形式）的均一性和相關(guān)的提供阿托伐 他汀鈣藥物配方的生物利用度和生物活性的相關(guān)性問題。
[0014] 另一方面，藥物活性物質(zhì)的純度一直被認為是確保藥物安全性和質(zhì)量的重要因 素。阿托伐他汀鈣的合成生產(chǎn)過程中，多步不同的復雜合成步驟不可避免地產(chǎn)生除目標產(chǎn) 物外的大量結(jié)構(gòu)和特性與阿托伐他汀鈣化合物相類似的雜質(zhì)化合物。此外，在阿托伐他汀 鈣的合成生產(chǎn)過程中由于它對環(huán)境的影響敏感，例如溫度、pH、濕度、光、大氣中的氧氣和二 氧化碳、以及在處理或儲存過程中環(huán)境介質(zhì)等等，這些因素都有可能導致阿托伐他汀鈣化 合物發(fā)生降解，從而使其生物活性降低，雜質(zhì)化合物提高。同時還有可能為對未來制備的制 劑服用患者帶來不期望的副作用，從而使對用藥品的安全性產(chǎn)生不利影響。因此，做為制劑 的原料藥藥物活性成分要求最大限度的穩(wěn)定和純化。
[0015] 由于阿托伐他汀鈣是一種手性非外消旋化合物并且做為制劑的原料藥，因此制備 高純度原料藥的方法及其制備過程中去除其殘留的雜質(zhì)是至關(guān)重要的。通常情況下是在手 性分子合成過程中加入昂貴的單一的手性基團，然后再采取復雜的分離過程將游離的手性 基團分離出去。另外一種方法是采用立體選擇的化學轉(zhuǎn)換的方法。然而，無論上述的那一 種方法都需要特殊的反應試劑和極其嚴格的反應條件來控制。
[0016] F. Toda 在 Top. Curr. Chem. Vol. 140, ρρ· 43-69, 1987 中利用內(nèi)含物復合體的形成 方法提供了一種溶劑手性化合物的典型方法。但是這種方法目前鮮有用于有機化學試驗階 段，從未在原料藥的工業(yè)化制劑制備上。究其原因主要是由于反應底物和手性的溶劑化溶 劑融合后需要生成更強的溶劑化物和建立一個有效的分離體系。無疑，對于阿托伐他汀鈣 這個具有兩個手性中心的分子，建立一個高效、高產(chǎn)的溶劑化制備方法去有效的去除那些 立體異構(gòu)體的非目標雜質(zhì)是一個亟待解決的問題。另一方面，由于阿托伐他汀鈣對環(huán)境因 子如光、空氣、環(huán)境pH值，以及熱環(huán)境的極其敏感，這也為其制劑的加工和患者的使用帶來 了巨大的困難。因此，阿托伐他汀鈣的溶劑化過程將提供一種制備簡單、大氣環(huán)境條件下穩(wěn) 定、生物利用度高、易于制劑加工制備的行之有效方法。
[0017] 溶劑化和水合化形式的阿托伐他汀鈣已經(jīng)通過丙酮（W02006/012499)、乙醇和丁 醇（US2005/0004206)的溶劑化被制備出來。與此同時，多種水合形式的阿托伐他汀鈣也被 相繼獲得如下專利（US. Pat. No. 5, 969, 156, US. Pat. No. 5, 298, 627, US. Pat. No. 6, 992, 194 和US. Pat. No. 6, 605. 729)，其中最常見的是含有三個結(jié)晶水形式的化合物。
[0018] 利用1，2丙二醇做為溶劑載體具有許多優(yōu)勢并在藥物的溶劑化中作為濕潤 劑已經(jīng)得到 了廣泛的應用（http://www. cfsan. fda. gov/ ?dms/eafus. html)。美國 FDA和我國國家藥監(jiān)局在驗證的它的安全性后已經(jīng)批準1，2丙二醇溶劑化的原（輔） 料做為藥物制劑的原（輔）料制備相應的制劑。如：Celecoxib(US 2006/0052432)、 OlanZapine (US 2006/0223794), Eplerenone (US 2005/0267302), AZithromycin (US. Pat. No. 6, 977, 243, US. Pat. No. 7, 105, 179), ConaZoles (US 2004/0019211), CefatriZine (JP 01290682)、C印ha losporin 化合物（US. Pat. No. 4, 091, 213, US. Pat. No. 3, 970, 651, JP 105,813/75 and CA 1, 101, 840)、SGLT2 抑制劑（CN101479287B)和卡維地洛磷酸鹽（CN 1678305A)等等。常見的事例是，發(fā)明專利中的有關(guān)Celecoxib和OlanZapine的溶劑化（TO 2004/060347)詳細地闡述了 1，2丙二醇的溶劑化在增強藥物的活性中的作用。然而，該專 利中并沒有給出更多的例證和詳細的溶劑化的具體步驟。
[0019] 總之，在已有的研究報告和專利文獻報道的阿托伐他汀鈣晶型化合物制備的方法 中，獲得的各種晶型或非結(jié)晶形式的的阿托伐他汀鈣仍然雜質(zhì)總量較高，光學純度較低，生 物利用度小。鑒于阿托伐他汀鈣常規(guī)晶型對空氣環(huán)境因子的敏感性、生物活性的不穩(wěn)定性、 制劑加工條件的苛刻性，溶劑化制備阿托伐他汀鈣的溶劑化物穩(wěn)定結(jié)晶將是解決這一生產(chǎn) 難題的有效方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 本發(fā)明的目的在于提供一種阿托伐他汀鈣溶劑化物穩(wěn)定結(jié)晶及其制備方法，結(jié)晶 中阿托伐他汀鈣與1，2丙二醇的比率是1:1摩爾比，阿托伐他汀鈣溶劑化物既可以以絕對 優(yōu)勢的左旋形式也可以以絕對優(yōu)勢的右旋形式存在，間或以任何比例的左旋和右旋的溶劑 化形式依1: 1，摩爾比，的溶劑分子比例存在。
[0021] 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0022] -種阿托伐他汀鈣溶劑化物穩(wěn)定結(jié)晶，結(jié)構(gòu)式如下：
[0023]

【權(quán)利要求】
1. 一種阿托伐他汀鈣溶劑化物穩(wěn)定結(jié)晶，其特征在于：結(jié)構(gòu)式如下：
2. 據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀鈣溶劑化物穩(wěn)定結(jié)晶，其特征在于：所述結(jié)晶中阿 托伐他汀鈣與溶劑分子的比率是1:1，摩爾比。
3. -種阿托伐他汀鈣溶劑化物的制備方法，其特征在于：步驟如下： ⑴將阿托伐他汀鈣先溶于混合溶劑，溶解濃度為重量百分比1?3%，所述混合溶劑為 二甲基亞砜：（丙酮或甲醇）體積比=1?2:100 ; ⑵再加入1，2丙二醇溶劑，相對于阿托伐他汀鈣，1，2丙二醇溶劑的加入量為0. 2? 0. 4g/ml ； ⑶隨后加入有機助溶劑，相對于阿托伐他汀鈣（g)有機助溶劑的計入量為0. 1?0. 2g/ ml，所述有機助溶劑為乙酸丁酯、乙酸異戊酯之一或任意比例混合物。 ⑷靜止冷卻，分離和干燥獲得純品，得阿托伐他汀鈣1，2丙二醇溶劑化物穩(wěn)定結(jié)晶。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿托伐他汀鈣溶劑化物的制備方法，其特征在于：所述步驟 ⑵的反應條件為65°C?72°C在120rpm下攪拌45?60分鐘。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿托伐他汀鈣溶劑化物的制備方法，其特征在于：所述步驟 ⑶的反應條件為55°C?68°C保溫15?24小時。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿托伐他汀鈣溶劑化物的制備方法，其特征在于：所述步驟 ⑷靜止冷卻的反應條件為KTC?15°C，并靜止6?10小時。
7. -種包含如權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀鈣溶劑化物穩(wěn)定結(jié)晶的制劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑，其特征在于：所述制劑為片劑、丸劑、膠囊和分散劑制 劑。
【文檔編號】C07D207/34GK104230779SQ201410424921
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年8月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月26日
【發(fā)明者】楊依軍 申請人:諾唯德(天津)制藥有限公司