取代的氨基嘧啶類化合物及其使用方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的氨基嘧啶類化合物和以其游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽和制劑形式作為治療PI3-激酶異常相關(guān)的紊亂或疾病的藥物的用途。本發(fā)明同時(shí)也涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，并使用該藥物組合物治療哺乳動(dòng)物，特別是治療PI3-激酶異常相關(guān)的人類紊亂或疾病的用途，例如，在白細(xì)胞功能中起主要作用的PI3-激酶調(diào)節(jié)的免疫性和炎性疾病的治療，以及與PI3-激酶活性相關(guān)的增殖性疾病，包括但不限于白血病和實(shí)體瘤的治療。
【專利說明】取代的氨基嘧啶類化合物及其使用方法和用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一類作為激酶活性抑制劑的新化合物、制備它 們的方法、包含所述化合物的藥物組合物以及所述化合物及其藥物組合物在治療多種 不同疾病中的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明所述的化合物可以作為磷酸肌醇3-激酶家族 (卩13-1^1^868，？131(8，如？131(6，？131(〇，？131(0和？131(￥)的活性或功能的抑制劑。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 磷酸肌醇3-激酶（PI3-激酶或PI3Ks)，作為脂質(zhì)激酶的一個(gè)家族，在許多細(xì)胞 進(jìn)程，如細(xì)胞的存活，繁殖和分化中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。作為受體酪氨酸激酶（RTKs) 和G蛋白-偶聯(lián)受體（GPCRs)下游傳導(dǎo)中的主要影響因素，通過產(chǎn)生磷脂，PI3Ks將來自 各類生長(zhǎng)因素和因子的信號(hào)傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)，激活絲-蘇氨酸蛋白激酶AKT(也稱為蛋白激 酶B(PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN(同源性磷酸酶-張力蛋白）是PI3K信 號(hào)通路中最重要的反向調(diào)節(jié)劑（"Small-molecule inhibitors of the PI3K signaling network. ''Future Med. Chem.，2011，3, 5, 549-565)。
[0004] 到目前為止，已鑒定了 8種哺乳動(dòng)物的PI3KS，基于基因序列、結(jié)構(gòu)、銜接分子、表 達(dá)、激活機(jī)制和底物的不同可以分為三類（I，II和III)。其中，根據(jù)I類PI3KS又可以根據(jù) 信號(hào)通路和調(diào)節(jié)蛋白分為從和四兩類。從類？131(8(?131(〇，？131(0和？131(6)是由催化 亞單位pll〇 (分別是pll〇 α，pll〇 β和pll〇 δ )和調(diào)節(jié)亞單位p85 (例如：ρ85 α，ρ85 β， ρ55 δ，Ρ55 α和Ρ50 α )組成的異源二聚體復(fù)合物。具有催化活性的pllO亞單位使用ATP 磷酸化磷脂酰肌醇（PI，Ptdlns)，PI4P和PI (4, 5)P2。這些信號(hào)響應(yīng)通常是通過受體酪氨 酸激酶（RTKs)傳遞的。IB類的PI3K γ的信號(hào)是通過G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs)傳遞的，由 催化亞基PllO Y組成，與PllO Y相關(guān)的調(diào)節(jié)亞基與IA類亞型是不同的。
[0005] 與效應(yīng)器酶的功能和調(diào)節(jié)相關(guān)的在磷脂中的信號(hào)通路是I類PI3Ks(如， PI3K δ，PI3Kdelta)被激活后，在膜磷脂上生成第二信使。I類PI3Ks將膜磷脂PI (4, 5)P2 轉(zhuǎn)化為作為第二信使的PI (3, 4, 5) P3。PI和PI (4) P也是PI3K的底物，它們也可以被磷酸化 并且分別轉(zhuǎn)化為PI3P和PI (3, 4) P2。另外，這些磷酸肌醇還可以通過5' -特異性和3' -特 異性磷酸酶的催化作用轉(zhuǎn)化成其他磷酸肌醇。這樣，PI3K酶的活性直接或間接的產(chǎn)生兩種 在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑中作為第二信使的3'-磷酸肌醇亞型（Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2010, 11, 329)〇
[0006] PI3K α和ΡΙ3Κβ兩種亞型的表達(dá)方式是普遍存在的，然而主要在白細(xì)胞中發(fā)現(xiàn) 的ΡΙ3Κ δ和ΡΙ3Κ γ這兩種亞型的表達(dá)方式會(huì)更受限制。ΡΙ3Κ δ和ΡΙ3Κ γ相對(duì)受限的表 達(dá)方式，除了表現(xiàn)在累計(jì)的對(duì)小鼠研究的數(shù)據(jù)也能夠表明這兩個(gè)亞型在適應(yīng)性和先天免疫 系統(tǒng)中的重要作用（J. Med. Chem.，2012, 55, 20, 8559 - 8581)。
[0007] 在B和T細(xì)胞中，PI3Ks通過激活蛋白酪氨酸激酶的Tec家族，具有重要作用，所述 家族包括B細(xì)胞中的Bruton' s酪氨酸激酶（BTK)和T細(xì)胞中的白介素-2-誘導(dǎo)型T-細(xì) 胞激酶（ITK)。一旦PI3K激活，BTK或ITK易位至質(zhì)膜，在那里它們隨后由Src激酶磷酸化。 激活的ITK的主要標(biāo)靶之一是磷脂酶C- γ (PLC γ 1)，其將PI (4, 5) P2水解為PI (3, 4, 5) P3 并開始使細(xì)胞內(nèi)鈣水平提高和可激活在活化的T細(xì)胞中的蛋白激酶C甘油二酯（DAG)。
[0008] PI3K δ激酶全然敲入（knock-in)小鼠也能存活，并且它們的表型受限于免疫信 號(hào)傳導(dǎo)的缺陷（Okkenhaug et al·，Science, 2002, 297, P. 1031-4)。這些轉(zhuǎn)基因小鼠已經(jīng) 提供了 PI3K δ在B-細(xì)胞和T-細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中的功能的深入了解。尤其是，PI3K δ對(duì)于 ⑶28的PI (3, 4, 5)Ρ3形成下游和/或T細(xì)胞受體（TCR)信號(hào)是必需的。TCR的ΡΙ3Κ信號(hào) 傳導(dǎo)下游的重要作用是對(duì)Akt的激活，其使抗-細(xì)胞凋亡因子以及用于細(xì)胞因子產(chǎn)生的多 種不同的轉(zhuǎn)錄因子磷酸化。結(jié)果，具有非活性的ΡΙ3Κ δ的T細(xì)胞在增殖和Thl和Th2細(xì)胞 因子分泌方面缺失。T細(xì)胞通過⑶28的激活降低TCR由抗原激活的閾值和增加增殖反應(yīng)的 量值和持續(xù)時(shí)間。這些效應(yīng)都是通過許多基因包括IL2(-個(gè)重要的T細(xì)胞生長(zhǎng)因子）的 轉(zhuǎn)錄中對(duì)PI3K δ -依賴性增加所介導(dǎo)的。
[0009] 因此，ΡΙ3Κ抑制劑預(yù)期經(jīng)由其在調(diào)節(jié)與呼吸道疾病，諸如哮喘、coro和 囊性纖維化關(guān)聯(lián)的T-細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中的作用提供治療益處。另外，存在有 T-細(xì)胞導(dǎo)向的療法可提供節(jié)省皮質(zhì)內(nèi)固醇（corticosteroid sparing)特性的指示 (Lancet, 1992, 339, p. 324-8)，提示其或者作為獨(dú)立的（standalone)或者與吸入或口服糖 皮質(zhì)類固醇合并，可提供在呼吸道疾病中有用的療法。PI3K抑制劑也可與其它常規(guī)療法，諸 如長(zhǎng)效β-激動(dòng)劑（LABA) -起用于哮喘。
[0010] 在脈管系統(tǒng)中，ΡΙ3Κδ通過內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，并且通過調(diào)節(jié)這些細(xì)胞在與 TNF α響應(yīng)中的預(yù)附著（neutrophi 1)狀態(tài)參與是嗜中性粒細(xì)胞遷移（trafficking) (Blood, 2004, 103, 9, p. 3448)?？梢酝ㄟ^Akt磷酸化和TOKl活性的藥理學(xué)抑制作用證 明PI3K δ在內(nèi)皮細(xì)胞的TNFa誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的作用。另外，PI3K δ涉及通過VEGF通 路的血管滲透性和氣道組織水腫（Allergy Clin. Immunol.，2006, 118, 2, ρ. 403)。這些 觀測(cè)表明PI3K δ抑制在哮喘中的額外益處，該益處通過合并與哮喘關(guān)聯(lián)的白細(xì)胞溢出和 血管滲透性減少實(shí)現(xiàn)。另外，ΡΙ3Κ δ活性對(duì)于體外和體內(nèi)兩者的肥大細(xì)胞功能是需要的 (Nature, 2004, 431，ρ. 1007 J. Immunol.，2008, 180, 4, ρ. 2538)，還提示 ΡΙ3Κ 抑制應(yīng)該對(duì)過 敏反應(yīng)適應(yīng)癥，諸如哮喘、過敏性鼻炎和特應(yīng)性皮膚炎具有治療益處。
[0011] PI3K δ在B細(xì)胞增殖，抗體分泌，B-細(xì)胞抗原和IL-4受體信號(hào)傳導(dǎo)， B細(xì)胞抗原提呈功能中的作用也獲確定（J. Immunol.，2007, 178, 4, ρ. 2328-35 ; Blood，2006, 107, 2, ρ. 642-50)，并且表明其在自身免疫性疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性 紅斑狼瘡中的作用。因此，PI3K抑制劑也對(duì)上述適應(yīng)癥具有較好的療效。
[0012] PI3K δ的藥理性抑制作用抑制fMLP-依賴的嗜中性粒細(xì)胞對(duì)ICAM涂層的瓊 脂糖基質(zhì)整聯(lián)蛋白-依賴的偏向系統(tǒng)的趨化性（Sadhu等，J. Immunol.，2003, 170, 5，p .2647-54)。P13K δ的抑制調(diào)節(jié)嗜中性粒細(xì)胞激活、粘附和遷移，而不影響嗜中性粒細(xì) 胞介導(dǎo)的對(duì)金黃色葡萄球菌的噬菌作用和殺菌活性（Sadhu等，Biochem. Biophys. Res. Commun，2003, 308, 4, ρ. 764-9)?？傊?，該資料顯示PI3K δ抑制應(yīng)該不會(huì)全面抑制對(duì)先天免 疫防御所需要的嗜中性粒細(xì)胞功能。ΡΙ3Κ δ在嗜中性粒細(xì)胞中的作用提供了包括治療組織 重塑（如coro和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）的炎癥疾病更多余地。
[0013] PI3K Y已經(jīng)被確定為JNK活性的Gi3 - Y -依賴的調(diào)節(jié)的介質(zhì)，并且 是異三聚體G 蛋白（heterotrimeric G proteins)的亞單位（J.Biol. Chem.，1998, 273, 5, ρ· 2505-8)。最近，（Laffargue 等，Immunity, 2002, 16, 3, ρ· 441-51) 已經(jīng)描述了 PI3K γ通過多種G(i)_偶聯(lián)的受體中轉(zhuǎn)（relays)炎癥信號(hào)（inflammatory signals)，并且其對(duì)肥大細(xì)胞功能、和在白細(xì)胞和免疫學(xué)前后關(guān)系中的刺激物是重要的，所 述刺激物包括例如細(xì)胞因子、趨化因子、腺苷、抗體、整聯(lián)蛋白、凝集因子、生長(zhǎng)因子、病毒 或激素（Immunity，2002，16,3，p.441-51;J.Cell Sci.，2001，114 (Pt 16)，P. 2903-10 和 Curr. Opinion Cell Biol. , 2002, 14, 2, p. 203-13)〇
[0014] 現(xiàn)在已經(jīng)很好地理解，致癌基因和腫瘤抑制基因的失調(diào)，例如通過增加的細(xì)胞生 長(zhǎng)和增殖或增加細(xì)胞存活促使惡性腫瘤形成?，F(xiàn)在也已知道，通過PI3K家族介導(dǎo)的信號(hào) 傳導(dǎo)通路在包括增殖和生存的多個(gè)細(xì)胞過程中具有重要作用，且這些通路的失調(diào)是各種各 樣的人類癌癥和其它疾病的成因 （Annual Rev.Cell Dev.Biol.，2001，17，p.615-675和 J. Cell Science, 2003, 116, 15, ρ· 3037-3040)。
[0015] 另外，也有良好的證據(jù)表明I類PI3K酶也直接或間接地促成各種各樣的人類 癌癥的腫瘤發(fā)生（Vivanco 和 Sawyers，Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 7, P. 489-501)。 例如，PI3K δ的抑制對(duì)于惡性血液紊亂，諸如急性骨髓性白血病具有較好的治療作用 (0ncogene，2006,25,50，p.6648-59)。此外，在 pllOa (PIK3CA 基因）中激活突變與多種不 同的其它腫瘤，諸如結(jié)腸癌，乳腺癌和肺癌相關(guān)聯(lián)（Science，2004, 304, 5670, ρ. 554 ;Nature Reviews Cancer, 2009, 9, 551)〇
[0016] 也已經(jīng)有研究結(jié)果顯示，PI3K涉及在疼痛性炎性疾病中的中樞致敏（central sensitization)的確定（J. of Neuroscience, 2008, 28, 16, ρ· 4261-4270)。
[0017] 各種各樣的逆轉(zhuǎn)錄病毒和DNA基病毒激活ΡΙ3Κ通路，作為預(yù)防病毒 感染期間宿主細(xì)胞死亡的方式并最終探索用于其復(fù)制的宿主細(xì)胞合成機(jī)理 (Virology, 2006, 344, 1，ρ. 131-8 ;和 Nat. Rev. Microbiol.，2008, 6, 4, ρ. 265-75)。因此， PI3K抑制劑除了更確定的溶瘤性（oncolytic)和抗-炎癥適應(yīng)癥外，還可具有抗病毒特性。 這些抗病毒作用引起在病毒誘導(dǎo)的炎癥惡化中有趣的前景。例如，普通感冒人鼻病毒（HRV) 引起多于50%的呼吸道感染，但是這些感染的并發(fā)癥可在某些人群中更具意義。此特別在 呼吸道疾病，諸如哮喘或慢性阻塞性肺?。–OPD)的情況下尤其是如此。上皮細(xì)胞的鼻病毒 感染導(dǎo)致PI3K依賴的細(xì)胞因子和趨化因子分泌（J. Biol. Chem.，2005, 280, 44, ρ. 36952)。 該炎癥反應(yīng)與感染期間呼吸癥狀的惡化相關(guān)。因此，ΡΙ3Κ抑制劑可抑制（dampen)其他良 性病毒放大的免疫反應(yīng)。大多數(shù)HRV菌株通過最初結(jié)合至ICAM-I受體感染支氣管上皮細(xì) 胞。然后，進(jìn)一步通過細(xì)胞內(nèi)吞作用將HRV-ICAM-I復(fù)合物納入細(xì)胞內(nèi)（internalised)并 且已經(jīng)顯示此舉對(duì)PI3K活性有所要求（J. Immunol.，2008, 180, 2, ρ. 870-880)。因此，PI3K 抑制劑也可通過抑制病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞而阻止病毒感染。
[0018] PI3K抑制劑可用于減少其它類型的呼吸感染，包括真菌感染曲霉?。∕ucosal Immunol. ,2010, 3, 2, ρ. 193-205)。另外，PI3K δ缺乏的小鼠對(duì)由原生動(dòng)物寄生蟲碩大利什 曼原蟲（Leishmania. major)的感染有更強(qiáng)的抵抗力（J. Immunol.，2009, 183, 3, ρ. 1921-19 33)?？紤]到對(duì)病毒感染的作用，這些報(bào)告提示PI3K抑制劑可用于治療各種各樣的感染。
[0019] 研究表明，PI3K抑制也可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化（Sauer等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，2008, 105, 22, ρ. 7797-7802)，提示PI3K抑制劑可在自身免疫或過敏反 應(yīng)適應(yīng)癥中，通過誘導(dǎo)對(duì)自身抗原或過敏反應(yīng)原的免疫耐受性而用于治療目的。近 期，PI3K δ亞型也已經(jīng)與吸煙誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素不敏感關(guān)聯(lián)（Am. J. Respir. Crit. Care Med.，2009, 179, 7, p. 542-548)。此項(xiàng)研究顯示COro患者，其不同地對(duì)糖皮質(zhì)類固醇應(yīng)答不 良，可從PI3K抑制劑與糖皮質(zhì)類固醇的組合中獲得益處。
[0020] PI3K也已經(jīng)涉及其它呼吸道疾病，諸如特發(fā)性肺纖維化（IPF)。IPF是纖維變性疾 病，伴有進(jìn)行性肺功能減弱和由于呼吸衰竭而導(dǎo)致的死亡率增加。在IPF中，循環(huán)纖維細(xì)胞 (circulating fibrocytes)經(jīng)由趨化因子受體CXCR4導(dǎo)向肺部。PI3K對(duì)于CXCR4的信號(hào)傳 導(dǎo)和表達(dá)兩者都是必需的（Int.J. Biochem. and Cell Biol. ,2009, 41，P. 1708-1718)。因 此，通過減少CXCR4表達(dá)和阻滯其效應(yīng)器功能，PI3K抑制劑可抑制纖維細(xì)胞募集至肺部并 由此基于IPF減慢纖維化過程，一種高度未滿足治療需求的疾病。
[0021] ΡΙ3Κα和F I 3K β在維持與癌癥相關(guān)的分子靶標(biāo)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和藥物抑制作 用中有不可或缺的作用（Maira 等，Expert Opin. Ther. Targets, 2008, 12, 223)。
[0022] ΡΙ3Κα還與胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)和分子生長(zhǎng)路徑有關(guān)（Nature, 2006, 441，366)。 F I 3K δ亞型的選擇性抑制作用被期望能避免一些潛在的副作用，如高血糖和代謝或生 長(zhǎng)異常。
[0023] -些小組已經(jīng)開發(fā)出了對(duì)ΡΙ3Κ Y的選擇性化合物，其作用是用于自身免疫疾病 的免疫抑制劑（Nature Reviews, 2006, 5, 903-918)。值得注意的是，AS 605240已被證明在 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中是有效的（Nature Medicine, 2005, 11，936-943)，并且在系 統(tǒng)性紅斑狼瘡的模型中可延遲疾病的發(fā)作（Nature Medicine, 2005, 11，933-935)。
[0024] PI3K δ -選擇性抑制劑最近已被描述。最具選擇性的化合物包括喹啉酮噪呤抑制 劑（ΡΙΚ39和IC87114)，IC87114在高納摩爾范圍（三位數(shù)）上抑制ΡΙ3Κδ，并且對(duì)ΡΙ3Κδ 具有大于100倍的選擇性，對(duì)ΡΙ3Κ β具有52倍選擇性，但是對(duì)ΡΙ3Κ γ缺乏選擇性（大約8 倍）。其對(duì)試驗(yàn)的任何蛋白激酶不顯示活性（Cell, 2006, 125, 733-747)。使用ΡΙ3Κ δ -選 擇性化合物或遺傳基因控制小鼠（ΡΙ3Κ δ D91°A)證明，除了在B和T細(xì)胞激活中起關(guān)鍵作用以 夕卜，PI3K δ還部分涉及中性白細(xì)胞移行和致敏嗜中性白細(xì)胞呼吸，并且導(dǎo)致抗原-IgE介導(dǎo) 的肥大細(xì)胞脫粒的部分阻斷（Blood, 2005, 106, 1432-1440 ;Nature, 2002, 431，1007-1011)。 因此，PI3K δ是作為很多關(guān)鍵炎性反應(yīng)的重要介質(zhì)出現(xiàn)的，所述炎性反應(yīng)還已知參與異常 炎性疾病，包括但不限于自體免疫疾病和過敏癥。為了支持該觀點(diǎn)，已經(jīng)從使用基因工具 和藥劑的實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生了不斷增加的1)ΡΙ3Κ δ驗(yàn)證數(shù)據(jù)。因此，使用ΡΙ3Κ δ選擇性化合物 1〇87114和卩131(61)91。4小鼠411等人（似加代，2002,431，1007-1011)已經(jīng)證明？131(6在過 敏性疾病的小鼠模型中起關(guān)鍵作用。在不存在功能S的情況下，被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)（PCA) 顯著減少，并且可以歸因于抗原-IgE誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞激活和脫粒的減少。另外，在使用卵 清蛋白誘導(dǎo)的氣道炎癥的哮喘的小鼠模型中，用IC87114抑制δ已被證明顯著改善炎癥 (FASEB，2006, 20:455-465)。不同組的使用過敏氣道炎癥的相同模型中，利用化合物的這些 數(shù)據(jù)在ΡΙ3Κ δ D91°A突變體小鼠中是相互認(rèn)證的（Eur. J. Immunol.，2007, 37, 416-424)。
[0025] 需要提供為良好的候選藥物的新PI3K抑制劑。具體而言，優(yōu)選的化合物應(yīng)當(dāng)與 PI3K受體有力結(jié)合，同時(shí)對(duì)其它受體幾乎不顯示出親和性，并且顯示出作為激動(dòng)劑的功能 活性。該化合物應(yīng)由胃腸道充分吸收，代謝穩(wěn)定且具有良好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。當(dāng)靶向于中 樞神經(jīng)系統(tǒng)中的受體時(shí)，它們可自由地穿越血腦屏障，并且當(dāng)選擇性靶向于外周神經(jīng)系統(tǒng) 中的受體時(shí)，它們應(yīng)不會(huì)穿越血腦屏障。它們應(yīng)無(wú)毒性并且顯示極少副作用。此外，所述理 想的候選藥物應(yīng)以穩(wěn)定、非吸濕性和容易配制的物理形式存在。本發(fā)明化合物顯示出特定 水平的針對(duì)不同的共生同源（paralogs)的ΡΙ3Κα，β，γ和δ的選擇性。特別是，顯示出 特定水平的針對(duì)F I 3Κ δ的選擇性。
[0026] 本發(fā)明化合物對(duì)一系列廣泛存在的病癥都是有治療潛能的，特別是對(duì)自身免疫性 疾病，炎癥性疾病，過敏性疾病，與免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病或感染，氣道疾病，如哮喘和慢性阻 塞性肺病（COPD)，移植排斥反應(yīng)，腫瘤，如造血系統(tǒng)腫瘤或?qū)嶓w瘤。
[0027] 本發(fā)明還涉及單獨(dú)或聯(lián)合使用其它一種或多種藥物活性化合物的治療方法，該治 療方法包括以下疾病或障礙的治療，呼吸道疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾?。–OPD)和 特發(fā)性肺纖維化（IPF);病毒感染，包括病毒性呼吸道感染和病毒性呼吸道疾病惡化，諸如 哮喘和COPD ;非病毒呼吸道感染，包括曲霉病和利什曼??；過敏性疾病，包括過敏性鼻炎 和特應(yīng)性皮膚炎；自身免疫性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥；炎性疾病，包括 炎性腸病；心血管疾病，包括血栓癥和動(dòng)脈粥樣硬化$此1^6 116(1.〇16111.，2013,5,4,479 -492 !Biochemical Society Transactions, 2004, 32, 378);惡性血液病；神經(jīng)退行性疾病； 胰腺炎；多器官衰竭；腎??；血小板聚集；癌癥；精子活力；移植排斥；移植物排斥；肺損 傷；和疼痛，包括與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛、背痛、全身炎癥性疼痛、肝后 神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、炎癥性神經(jīng)性疼痛（外傷）、三叉神經(jīng)痛和中樞性疼痛；惡性 血液病，包括急性骨髓性白血?。ˋML)，脊髓發(fā)育異常綜合征（MDS)，骨髓增生病（MPD)，慢 性骨髓性白血?。–ML)，T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL)，B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病 (B-ALL)，非霍奇金淋巴瘤（NHL)，B細(xì)胞淋巴瘤，實(shí)體瘤（如，乳腺癌）。 發(fā)明摘要
[0028] 本發(fā)明公開了一類新化合物可作為激酶活性抑制劑，特別是可作為PI3-激酶活 性的抑制劑。作為PI3-激酶抑制劑的化合物可用于治療激酶異常引起的疾病，特別是 PI3-激酶異常引起的疾病，例如用于治療和預(yù)防由PI3-激酶機(jī)制介導(dǎo)的疾病。需要說明 的是，所述激酶異常包括激酶活性異常和/或激酶表達(dá)異常。這樣的疾病包括呼吸道疾病， 包括哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)和特發(fā)性肺纖維化（IPF);病毒感染，包括病毒性呼吸 道感染和病毒性呼吸道疾病惡化，諸如哮喘和COPD ;非病毒呼吸道感染，包括曲霉病和利 什曼??；過敏反應(yīng)性疾病，包括過敏性鼻炎和特應(yīng)性皮膚炎；自身免疫性疾病，包括類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化；炎性疾病，包括炎性腸病；心血管疾病，包括血栓癥和動(dòng)脈粥樣硬 化；惡性血液??；神經(jīng)退行性疾?。灰认傺?；多器官衰竭；腎病；血小板聚集；癌癥；精子活 力；移植排斥；移植物排斥；肺損傷；和疼痛，包括與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼 痛、背痛、全身炎癥性疼痛、肝后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、炎癥性神經(jīng)性疼痛（外傷）、三 叉神經(jīng)痛和中樞性疼痛。
[0029] 在一些實(shí)施方案，本發(fā)明化合物顯示對(duì)PI3-激酶的選擇性超過其它激酶。
[0030] 在另外一些實(shí)施方案，本發(fā)明化合物可為PI3K δ的有效抑制劑。
[0031] 在另外一些實(shí)施方案，本發(fā)明化合物顯示對(duì)ΡΙ3Κ δ的選擇性超過其他ΡΙ3-激酶 類型。
[0032] -方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I)所示結(jié)構(gòu)的化合物或式（I)所示化合 物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上 可接受的鹽或它的前藥：
[0033]
【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其為式（I)所示結(jié)構(gòu)的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體，幾何 異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前 藥：
其中： X為Cs_7雜環(huán)基，Cs_7雜環(huán)基-Ci_4亞焼基，Ce_i。芳基，Ce_i。芳基-Ci_4亞焼基，5-10個(gè)原 子組成的雜芳基或（5-10個(gè)原子組成的雜芳基）-Ci_4亞焼基，其中，所述X任選地被1，2, 3， 4或5個(gè)Ri基團(tuán)所取代； Y為
其中，所述Y任選地被1，2, 3,4或5個(gè)R2基團(tuán)所取代； 各Rl和R2獨(dú)立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，CN，N02，氧代（ = 0)，-C( = 0)Ra，-C( = 0)0Ra，-C( = 0. NRaRb，-OC ( = 0) NRaRb，-OC ( = 0) ORa，-N 巧 C) C ( = 0) NRaRb，-N 巧 C) C ( = 0) ORa，-N 巧 C) C (= 0)Ra, -S( = 0)2NRaRb, -s( = 0)2尺。，-N(RC)S( = 0)2尺。，-N(RC)-(Ci_4 亞焼基）-S( = 0)2尺。， RbR3NC( = 0)-Ci_4 亞焼監(jiān) RbR3NC( = 0)N(Re)-Ci_4 亞焼監(jiān) Ra〇C( = 0)N(Re)-Ci_4 亞焼監(jiān) RbRaNC( = 0)0-Ci_4 亞焼基，RbRaNS( = 0)廠Ci_4 亞焼基，IfS( = 0)2N(RC)-Ci_4 亞焼基，OR。， NRSRb，Ra〇-Ci_4亞焼基，RbRSN-Cy亞焼基，Ci_e焼基，C2_e帰基，C2_e快基，C3_8環(huán)焼基，C3_8環(huán)焼 基-Ci_4亞焼基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-Ci_4亞焼基，Ce_i(|芳基，Ce_i(|芳基-Ci_4亞焼基，5-10 個(gè)原子組成的雜芳基或（5-10個(gè)原子組成的雜芳基）-Ci_4亞焼基，其中，所述各Ci_e焼基， 帰基，快基，環(huán)焼基，環(huán)焼基-〔1_4亞焼基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-〔1_4亞焼 基，Ce_i。芳基，Ce_i。芳基-Ci_4亞焼基，5-10個(gè)原子組成的雜芳基和（5-10個(gè)原子組成的雜芳 基）-Ci_4亞焼基獨(dú)立地未被取代或被1，2, 3或4個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自 F，C1，Br，CN，ORa，NRaRb，Ci_e 焼基，Ra〇-Ci_4 亞焼基或 RbRaN-Ci_4 亞焼基； 各 R3 和 R4 獨(dú)立地為 H，F(xiàn)，CN，-C ( = 0) Ra，-C ( = 0) ORa，-C ( = 0) NRaRb，RbRSNC ( = 0) -Ci_4 亞焼基，RbRaNC( = 0)N(RC)-Ci_4 亞焼基，Ra〇C( = 0)N(RC)-Ci_4 亞焼基，RbRaNC( = 0)0-Ci_4 亞焼基，RbRaNS( = 0)廠Ci_4 亞焼基，RbS( = 0)2N(Re)-Ci_4 亞焼基，Ra〇-Ci_4 亞焼基，RbRaN-Ci_4 亞焼基，Ci_e焼基，C2_e帰基，C2_e快基，環(huán)焼基，環(huán)焼基-Ci_4亞焼基，雜環(huán)基， 雜環(huán)基-Ci_4亞焼基，Ce_i。芳基，Ce_i。芳基-Ci_4亞焼基，5-10個(gè)原子組成的雜芳基或巧-10 個(gè)原子組成的雜芳基）-Ci_4亞焼基，其中，所述各Ci_e焼基，C2_e帰基，C2_e快基，C3_g環(huán)焼基， 環(huán)焼基-Ci_4亞焼基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-Ci_4亞焼基，Ce_i0芳基，Ce_i0芳基-Ci_4亞 焼基，5-10個(gè)原子組成的雜芳基和（5-10個(gè)原子組成的雜芳基）-Ci_4亞焼基獨(dú)立地未被取 代或被1，2, 3或4個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自F，C1，Br，CN，ORa，NRaRb，Ci_e焼

基，Ra〇-Ci_4亞焼基或RbRaN-Ci_4亞焼基；或R3, R4和與他們相連的碳原子一起，形成取代的 或非取代的3-8個(gè)原子組成的碳環(huán)或雜環(huán)；和 各Ra，Rb和r獨(dú)立地為H，Ci_e焼基，C2_e帰基，C2_e快基，Cs_e環(huán)焼基，Cs_e環(huán)焼基-Ci_4亞 焼基，Cs_e雜環(huán)基，Cs_e雜環(huán)基-Ci_4亞焼基，Ce_i。芳基，Ce_i。芳基-Ci_4亞焼基，5-10個(gè)原子組 成的雜芳基或（5-10個(gè)原子組成的雜芳基）-Ci_4亞焼基，其中，所述各Ci_e焼基，C2_e帰基， 快基，環(huán)焼基，環(huán)焼基-Ci_4亞焼基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-Ci_4亞焼基，Ce_i。芳 基，Ce_i。芳基-Ci_4亞焼基，5-10個(gè)原子組成的雜芳基和巧-10個(gè)原子組成的雜芳基）-Ci_4 亞焼基獨(dú)立地未被取代或被1，2，3或4個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自F，Cl，CN， N3, OH，畑2, Ci_e焼基，Ci_e團(tuán)代焼基，Ci_e焼氧基或Ci_e焼基氨基；或R3, Rb和與他們相連的 氮原子一起，形成取代的或非取代的3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，X為Cw雜環(huán)基或5-10個(gè)原子組成的雜芳基， 其中，所述X任選地被1，2，3或4個(gè)Ri基團(tuán)所取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各Ri和R2獨(dú)立地為H，F(xiàn)，C1，CN，氧代（= 0)，-C( = 0)0Ra，-C( = 0)NRaRb, -N(RC)C( = 0)NRaRb, -N(RC)C( = 0)0Ra，-N(RC)C( = 0) Ra，-S ( = 0) sNRaRb，-N 巧e) S ( = 0) sRa，-N (RC) - (Ci_4 亞焼基）-s ( = 0) sRa，RbRSNC ( = 0) -Ci_4 亞焼基，RbRaNC ( = 0) N (R。) -Ci_4 亞焼基，RbRaNS ( = 0) 2-Ci_4 亞焼基，IfS ( = 0) 2N (R。) -Ci_4 亞 焼基，ORa，NRaRb，Ra〇-Ci_4 亞焼基，RbRaN-Ci_4 亞焼基，Ci_e 焼基，C2_e 帰基，C2_e 快基，C3_8 環(huán)焼 基，環(huán)焼基-Ci_4亞焼基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-Ci_4亞焼基，Ce_i。芳基，Ce_i。芳基-Ci_4 亞焼基，5-10個(gè)原子組成的雜芳基或（5-10個(gè)原子組成的雜芳基）-Ci_4亞焼基，其中，所述 各Ci_e焼基，帰基，快基，環(huán)焼基，環(huán)焼基-Ci_4亞焼基，雜環(huán)基，雜環(huán) 基-Ci_4亞焼基，Ce_i。芳基，Ce_i。芳基-Ci_4亞焼基，5-10個(gè)原子組成的雜芳基和（5-10個(gè)原 子組成的雜芳基）-Ci_4亞焼基獨(dú)立地未被取代或被1，2, 3或4個(gè)取代基所取代，所述取代 基獨(dú)立地選自F，C1，CN，ORa，NRaRb，焼基，Ra〇-Ci_4亞焼基或RbRaN-Ci_4亞焼基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R3和R4獨(dú)立地為H，F(xiàn)，CN，-C ( = 0) NRaRb， RbR3NC( = 0)-。_2 亞焼基，RbRaNC( = 0)N(RC)-Ci_2 亞焼基，Ra〇C( = 0)N(RC)-Ci_2 亞焼基， RbRSNC ( = 0) 0-Ci_2 亞焼基，RbRSNS ( = 0)廠亞焼基，Rbs ( = 0) 2N (RC) -Ci_2 亞焼基，Ra〇-Ci_2 亞焼基，RbRSN-Cw亞焼基，Ci_4焼基，C2_4帰基，C2_4快基，Cs_e環(huán)焼基，Cs_e環(huán)焼基-Ci_2亞焼 基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-Ci_2亞焼基，苯基，苯基-Ci_2亞焼基，5個(gè)原子組成的雜芳基或 巧個(gè)原子組成的雜芳基）-Ci_2亞焼基，其中，所述各Ci_4焼基，C2_4帰基，C2_4快基，C3_e環(huán)焼 基，環(huán)焼基-Ci_2亞焼基，〇3_日雜環(huán)基，〔3_日雜環(huán)基-Ci_2亞焼基，苯基，苯基-Ci_2亞焼基， 5個(gè)原子組成的雜芳基和巧個(gè)原子組成的雜芳基）-Ci_2亞焼基獨(dú)立地未被取代或被1，2, 3 或4個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自F，C1，Br，CN，ORa，NRaRb，Ci_e焼基，Ra〇-Ci_4亞 焼基或RbRaN-Ci_4亞焼基；或R 3, R4和與他們相連的碳原子一起，形成取代的或非取代的3-8 個(gè)原子組成的碳環(huán)或雜環(huán)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各Ra，Rb和r獨(dú)立地為H，Ci_e焼基，C2_e帰基， 快基，環(huán)焼基，環(huán)焼基-Ci_4亞焼基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-Ci_4亞焼基或5-10個(gè) 原子組成的雜芳基，其中，所述各Ci_e焼基，帰基，快基，環(huán)焼基，環(huán)焼基-Ci_4 亞焼基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-Ci_4亞焼基和5-10個(gè)原子組成的雜芳基獨(dú)立地未被取代 或被1，2, 3或4個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自F，CN，Ns, 0H，畑2, Ci_3焼基，Ci_3團(tuán) 代焼基，Ci_4焼氧基或Ci_4焼基氨基；或Ra，Rb和與他們相連的氮原子一起，形成取代的或非 取代的3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，X為
其中，所述X任選地被1，2或3個(gè)Ri基團(tuán)所取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y為
其中，所述Y任選地被1，2或3個(gè)R2基團(tuán)所取代。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R3和R4獨(dú)立地為H，F(xiàn)，CN，Ci_3焼基，Cs_e環(huán) 焼基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-Ci_2亞焼基，其中，所述各焼基，環(huán)焼基，雜環(huán)基 和C3_e雜環(huán)基-Ci_2亞焼基獨(dú)立地未被取代或被1，2, 3或4個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú) 立地選自 F，C1，Br，CN，ORa，NRaRb，Ci_e 焼基，Ra〇-Ci_4 亞焼基或 RbRaN-Ci_4 亞焼基；或 R3, R4 和 與他們相連的碳原子一起，形成取代的或非取代的3-8個(gè)原子組成的碳環(huán)或雜環(huán)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各Ri和R2獨(dú)立地為H，F(xiàn)，C1，CN，氧代（= 0)，-C( = 0)0Ra，-C( = 0)NRaRb, -N(RC)C( = 0)NRaRb, -N(RC)C( = 0)0Ra，-N(RC)C( = 0) Ra，-N(Re)-(Ci_2 亞焼基）-S( = 0)2Ra，RbRaNC( = 0)-Ci_2 亞焼基，RbRaNC( = 0)N(Re)-Ci_2 亞

焼基，IfS( = 0)2N(Re)-Ci_2 亞焼基，ORa，NRaRb，Ra〇-Ci_2 亞焼基，RbRaN-Ci_2 亞焼基，Ci_4 焼基， 帰基，快基，環(huán)焼基，環(huán)焼基-Ci_2亞焼基，〔3_日雜環(huán)基，〔3_日雜環(huán)基-Ci_2亞焼 基，苯基，苯基-Ci_2亞焼基，5-6個(gè)原子組成的雜芳基和巧-6個(gè)原子組成的雜芳基）-Ci_2亞 焼基，其中，所述各焼基，〔2_4帰基，〔2_4快基，環(huán)焼基，環(huán)焼基-Ci_2亞焼基， 雜環(huán)基，雜環(huán)基-Ci_2亞焼基，苯基，苯基-Ci_2亞焼基，5-6個(gè)原子組成的雜芳基和巧-6 個(gè)原子組成的雜芳基）-Ci_2亞焼基獨(dú)立地未被取代或被1，2, 3或4個(gè)取代基所取代，所述 取代基獨(dú)立地選自F，C1，CN，ORa，NRaRb或焼基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有W下其中之一的結(jié)構(gòu)：
11. 一種藥物組合物包含權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物，或它們的組合。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物進(jìn)一步地包含一種或多種治療劑。
13. 權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述化合物或權(quán)利要求11-12任意一項(xiàng)所述藥物組合物在 制備藥物中的用途，所述藥物用于防護(hù)、處理、治療或減輕PI3-激酶異常相關(guān)的疾病。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中，所述PI3-激酶異常相關(guān)的疾病是呼吸道疾病，
病毒感染，非病毒性呼吸道感染，過敏性疾病，自身免疫性疾病，炎性疾病，也血管疾病，惡 性血液病，神經(jīng)退行性疾病，膜腺炎，多器官衰竭，腎病，血小板聚集，癌癥，精子活力，移植 排斥，移植物排斥，肺損傷或疼痛。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中，所述PI3-激酶異常相關(guān)的疾病是哮喘，慢性阻 塞性肺?。–OPD)，病毒性呼吸道感染，病毒性呼吸道疾病惡化，曲霉病，利什曼病，過敏性鼻 炎，過敏性皮膚炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，炎性腸病，血栓癥，動(dòng)脈粥樣硬化，惡性血液 病，神經(jīng)退行性疾病，膜腺炎，多器官衰竭，腎病，血小板聚集，癌癥，精子活力，移植排斥，移 植物排斥，肺損傷，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛，背痛，全身炎癥性疼痛，肝后 神經(jīng)痛，糖尿病性神經(jīng)病變，炎癥性神經(jīng)性疼痛（外傷），H叉神經(jīng)痛或中樞性疼痛。
16. -種使用權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求11-12任意一項(xiàng)所述的 藥物組合物在制備用于在生物標(biāo)本內(nèi)抑制或調(diào)節(jié)PI3-激酶活性的藥物的用途，所述用途 包含使用權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述化合物或使用權(quán)利要求11-12任意一項(xiàng)所述的藥物 組合物與所述的生物標(biāo)本接觸。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中，所述PI3-激酶為PI3K 5。
【文檔編號(hào)】C07D403/14GK104418849SQ201410440510
【公開日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2014年9月1日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月2日
【發(fā)明者】習(xí)寧, 吳偉彬, 馮學(xué)金, 吳彥君 申請(qǐng)人:廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司, 加拓科學(xué)公司