一種鹽酸奧洛他定的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及的是化合物鹽酸奧洛他定的制備方法，具體是以2-氯甲基苯甲酸甲酯和對羥基苯乙酸甲酯為起始原料，通過醚化、水解、環(huán)合、再經(jīng)wittig反應(yīng)和成鹽來合成鹽酸奧洛他定，該工藝反應(yīng)條件溫和，用醋酸酐代替多聚磷酸，采用鹽酸有機(jī)溶劑可有效對Z/E型奧洛他定實(shí)現(xiàn)拆分，得到鹽酸奧洛他定，E構(gòu)型副產(chǎn)物經(jīng)過濃鹽酸處理有效的實(shí)現(xiàn)了Z/E構(gòu)型的轉(zhuǎn)化，提高了鹽酸奧洛他定的收率，產(chǎn)品純度好，大大提高了工業(yè)化生產(chǎn)的可行性。
【專利說明】一種鹽酸奧洛他定的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸奧洛他定的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸奧洛他定（Olopatadinehydrochloride)為Hl受體高選擇性抑制劑及肥大 細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，對a腎上腺素受體、多巴胺受體、M1、M2受體均無作用，副作用低。鹽酸奧洛 他定的化學(xué)名為：(Z)-11-(3-二甲氨基丙烯基）-6, 11-二氫二苯駢[b，e]氧扎-2-乙酸鹽 酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種鹽酸奧洛他定的制備方法，包括以下步驟： (1) 以2-氯甲基苯甲酸甲酯和對羥基苯乙酸甲酯為原料，以乙醇為溶劑，加入縛酸劑 進(jìn)行醚化反應(yīng)，得4-(2-甲氧羰基芐氧基）苯乙酸甲酯； (2) 以乙醇為溶劑，氫氧化鉀為堿，三乙基芐基氯化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，催化水解步 驟（1)的4-(2-甲氧羰基芐氧基）苯乙酸甲酯，水解完成后調(diào)節(jié)pH= 1-2,過濾干燥，得 4-(2-羧基芐氧基）苯乙酸； (3) 以醋酸酐為溶劑和縮合脫水劑，將步驟⑵的4-(2-羧基芐氧基）苯乙酸在 80-90°C下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，加水淬滅析晶，得伊索克酸； (4) 將3-二甲氨基丙基三苯基磷氫溴酸鹽與氫化鈉反應(yīng)，生成3-(二甲氨基丙基三苯 基）磷葉立德，加入伊索克酸反應(yīng)，經(jīng)乙酸乙酯萃取除雜、正丁醇提取產(chǎn)物、濃縮、打漿后， 得（Z/E)奧洛他定游離堿混合物； (5) 將（Z/E)奧洛他定游離堿混合物溶于丙酮，滴加鹽酸，攪拌，過濾，濾餅用丙酮洗 滌、干燥，即得終產(chǎn)品鹽酸奧洛他定。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括如下步驟￠):將步驟（5)過濾步驟后的濾液濃 縮，濃縮液溶于鹽酸，加熱，減壓濃縮，濃縮物重結(jié)晶，得終產(chǎn)品鹽酸奧洛他定。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中步驟（1)中的縛酸劑為碳酸鉀、碳酸銫、碳酸 鈉或碳酸氫鉀。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中步驟（2)中的氫氧化鉀與4-(2-甲氧羰基芐 氧基）苯乙酸甲酯的投料摩爾比為2. 1 :1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，按重量計，其中步驟（3)中醋酸酐的用量為 4-(2-羧基芐氧基）苯乙酸用量的4-7倍。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，按重量計，其中步驟（3)中醋酸酐的用量為4-(2-羧基 芐氧基）苯乙酸用量的5倍。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中步驟（4)中加入伊索克酸反應(yīng)24h。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中步驟（5)中鹽酸與（Z/E)奧洛他定游離堿混 合物的摩爾投料比為〇. 7 :1?1 :1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中步驟（6)中的濃縮液溶于鹽酸，加熱反應(yīng)12h。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中步驟（6)中重結(jié)晶使用的溶劑為丙酮/水=2/1。
【文檔編號】C07D313/12GK104262318SQ201410444585
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月3日
【發(fā)明者】何鐳 申請人:石家莊創(chuàng)建醫(yī)藥科技有限公司