一種西他沙星側(cè)鏈中間體制備方法
【專利摘要】本發(fā)明為一種西他沙星側(cè)鏈中間體制備方法，包括將4-氯乙酰乙酸甲酯與1，2-二溴乙烷合成三元環(huán)，與氨水合成氮雜環(huán)，與R-1-苯基乙胺生成手性碳，用氫硼化鈉還原，加二碳酸二叔丁酯生成保護基，最后與硼烷二甲硫醚進行羰基還原得到中間體。本發(fā)明提高了原子利用率，降低了有毒害試劑的使用，方便了工藝的放大。
【專利說明】一種西他沙星側(cè)鏈中間體制備方法 【【技術(shù)領域】】
[0001] 本發(fā)明涉及生物制藥【技術(shù)領域】，特別涉及一種簡單環(huán)保且工藝易放大的西他沙星 側(cè)鏈中間體制備方法。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 西他沙星（sitafloxacin hydrate)化學名為 7_[ (7S)-7-氨基-5-氮雜螺[2. 4] 庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1- [ (1R，2S) -cis-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉 羧酸，其結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
【權(quán)利要求】
1. 一種西他沙星側(cè)鏈中間體制備方法，其特征在于包括如下步驟： ① 合成三元環(huán)：每lkg的4-氯乙酰乙酸甲酯用5-6L乙腈溶解，加入脯氨酸38-40g，再 加入1，2-二溴乙烷1. 25kg，攪拌下加入碳酸鉀2. 3-2. 5kg，然后反應液控制溫度30-36°C攪 拌30-36小時，過濾，濾液減壓濃縮至干，得到三元碳環(huán)化合物A ; ② 合成氮雜環(huán)：將所得到的A緩慢加入5L濃度25 %的氨水中，常溫攪拌2. 5-3小時， 然后升溫到38-40°反應8-10小時，然后抽濾，水洗烘干，得到五元氮雜環(huán)化合物B ; ③ 生成手性碳：將B溶解于2-2. 5L甲苯中，加入B質(zhì)量111%的R-1-苯基乙胺，攪拌 狀態(tài)下回流分水10-12小時，冷卻濃縮后得到的手性化合物C ; ④ 還原：將C攪拌溶解于2-2. 5L甲醇，置于冰浴中并加入C質(zhì)量70%的硼氫化鈉，反 應1小時后升溫到28-30°C，繼續(xù)反應5-6小時，然后緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液1L，減壓 濃縮，得到手性化合物D; ⑤ 上保護基：將D與相當于D質(zhì)量95%的二碳酸二叔丁酯共溶于2. 5-3L甲醇，加5% Pd/C催化劑，用氫氣排走體系內(nèi)空氣后加壓至10個大氣壓，反應20-24小時，然后將反應液 抽濾濃縮至干，得到帶保護基的手性化合物E ; ⑥ 羰基還原：將E溶解于無水四氫呋喃2. 5-3L并置于冰浴中，滴加10m〇l/L硼烷二甲 硫醚370-400ml，然后室溫反應12-15小時，然后滴加甲醇500ml，攪拌2-2. 5小時，然后升 溫至45-50°C攪拌5小時，減壓濃縮至干，得到中間體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西他沙星側(cè)鏈中間體制備方法，其特征在于：步驟①中碳酸 鉀分8-10批加入。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西他沙星側(cè)鏈中間體制備方法，其特征在于：步驟④中D的 提純方法為將其溶于3L水，采用乙酸乙酯萃取得到有機相，加入無水硫酸鈉干燥，減壓濃 縮至干，殘渣異丙醇中重結(jié)晶。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的西他沙星側(cè)鏈中間體制備方法，其特征在于：步驟④中所述 萃取分為三次，每次使用1. 5L乙酸乙酯，三次油相合并得到有機相。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西他沙星側(cè)鏈中間體制備方法，其特征在于：步驟⑤中E的 提純方法為將其在乙酸乙酯石油醚1 : 10混合液中重結(jié)晶。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西他沙星側(cè)鏈中間體制備方法，其特征在于：步驟⑥中中間 體的提純方法為將其溶于3L水，采用乙酸乙酯萃取得到有機相，干燥濃縮，得到的殘渣加 入2L石油醚，攪拌打漿，過濾，再用冷石油醚洗，收集剩余固體烘干。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的西他沙星側(cè)鏈中間體制備方法，其特征在于：步驟⑥中所述 萃取分為三次，每次使用1L乙酸乙酯，三次油相合并得到有機相。
【文檔編號】C07D209/96GK104230790SQ201410446181
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年9月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月3日
【發(fā)明者】吳天俊 申請人:蘇州納馳生物科技有限公司